マントル細胞リンパ腫：既治療のibrutinib曝露がCAR-T療法の成績改善と関連
ZUMA-2試験の後ろ向き解析により、マントル細胞リンパ腫患者では過去のibrutinib曝露が、brexucabtagene autoleucel（brexu-cel）治療後の無増悪生存期間の延長と関連することが示唆された。一方で、ibrutinib群では高グレードのサイトカイン放出症候群および神経毒性の発現率が高く、毒性増加も伴っていた。
既往にibrutinibの投与歴があるマントル細胞リンパ腫患者では、キメラ抗原受容体T細胞（CAR-T）療法であるbrexucabtagene autoleucel治療後の有効性が改善する可能性があることが、ZUMA-2試験の後ろ向き解析で示唆された。
再発／難治性疾患でbrexu-celによる治療を受けた患者において、無増悪生存期間（PFS）の中央値は、過去にibrutinib曝露があった患者で26.51カ月であったのに対し、過去にacalabrutinibで治療されていた患者では6.57カ月であった（P=0.0067）。brexu-cel輸注後24カ月時点で無増悪を維持していた割合は、ibrutinib曝露患者で53%であったのに対し、acalabrutinib曝露患者では23%であった。
本解析では、ZUMA-2の患者をBruton型チロシンキナーゼ（BTK）阻害薬曝露によりサブグループ化し、brexu-celに対する転帰への影響を評価した。ZUMA-2でbrexu-cel治療を受け評価可能であった68例は全例が過去にBTK阻害薬で治療されており、ibrutinibが52例、acalabrutinibが10例、両剤が6例であった。年齢中央値はibrutinib群で65歳で、85%が病期IVであった。一方、acalabrutinib群の年齢中央値は56.5歳で、90%が病期IVであった。
ibrutinib曝露に伴う有効性の改善に加え、末梢血におけるCAR T細胞の増殖（エキスパンション）は、acalabrutinib群と比べてibrutinib群でより大きかった。しかし、既往のibrutinibにより認められたbrexu-celの有効性増強は、高グレードのサイトカイン放出症候群および神経毒性の発現率上昇を伴っていた。
ibrutinib曝露と関連した有効性改善および毒性増加は、より増殖性が高くエフェクターに偏ったCAR T細胞コンパートメントによる可能性がある。これらの所見は、CAR T細胞の製造前にibrutinibがT細胞を特異的にプライミングしていることを反映している可能性がある。
ibrutinibはBTKに加え、T細胞特異的キナーゼであるinterleukin-2-inducible tyrosine kinase（ITK）も阻害する一方、acalabrutinibはBTKを選択的に標的とする。ibrutinibは2013年に再発／難治性マントル細胞リンパ腫に対して迅速承認を受けた。しかし、第III相検証試験の結果に基づき、この承認は2023年に市場から撤回された。2017年に迅速承認を受けたacalabrutinibおよび2019年に迅速承認を受けたzanubrutinibは、毒性が低いことからibrutinibよりも選好される傾向が強まっている。
BTK阻害薬未治療患者に対する治療早期ラインへのbrexu-cel導入は臨床転帰の改善が見込まれるものの、現在の治療環境では多くの患者がCAR T細胞療法の前の治療ラインでBTK阻害薬に曝露されるため、マントル細胞リンパ腫におけるBTK阻害薬の最適な選択を決定することは重要である。
再発／難治性マントル細胞リンパ腫に対するbrexu-celの承認につながったZUMA-2試験では、このCAR-T療法により奏効率（ORR）は87%で、完全奏効は62%であった。
本研究は後ろ向きであること、ならびにサンプルサイズが小さいことにより制限がある。これらの所見がより大規模な患者集団に当てはまるかを確認するため、前向き研究が必要である。さらに、CAR T細胞の製造プロセスにBTK阻害薬をex vivoで組み込む戦略、あるいはCAR T細胞内のITK遺伝子の遺伝子改変は、BTK阻害薬の影響を明らかにし得る魅力的な方法論となりうる。