La dexametasona trata el SRC por células CAR T sin comprometer la eficacia en mieloma múltiple
Nuevos datos muestran que la dexametasona puede aliviar el síndrome de liberación de citocinas asociado a la terapia con células CAR T en mieloma múltiple sin reducir la eficacia del tratamiento. En modelos murinos y en pacientes, se observó una eliminación más rápida de la carga tumoral y un aumento continuo de los niveles de células CAR+.
Los corticosteroides pueden tratar eficazmente el síndrome de liberación de citocinas (SRC) inducido por la terapia con células T con receptor de antígeno quimérico (CAR) sin inhibir la eficacia del tratamiento en el mieloma múltiple, según una investigación publicada en el Journal for ImmunoTherapy of Cancer. El estudio halló que la administración de dexametasona se asoció con una eliminación más rápida de la carga de mieloma múltiple y con niveles más altos de células T CAR en los ratones tratados.
El SRC es una toxicidad frecuente de las células CAR T, y a menudo se trata con corticosteroides como la dexametasona. Para modelar el SRC tras el tratamiento del mieloma múltiple con células CAR T, se requieren tres tipos celulares: células de la línea monocítica, células CAR T y células de mieloma múltiple. Algunas citocinas importantes en el SRC, incluida la interleucina-6, son liberadas principalmente por las células de la línea monocítica.
Los investigadores desarrollaron un modelo murino de SRC que incluyó el injerto de células THP-1 en ratones NOD-scid deficientes de la cadena γ común para proporcionar una fuente de citocinas asociadas al SRC, incluidas IL-6 y la proteína quimioatrayente de monocitos-1. El modelo también incluyó el injerto de la línea celular bioluminiscente de mieloma múltiple BCMA+ MM.1S-veff-Luc y una infusión de células CAR T anti–antígeno de maduración de células B (BCMA). La adición de células THP-1 a los cocultivos de células CAR T anti-BCMA y células diana BCMA+ condujo a un aumento de los niveles de IL-6 y MCP-1 en los sobrenadantes de cultivo.
Con este modelo, los ratones presentaron signos de SRC y tuvieron niveles séricos elevados de citocinas tras la infusión de células T CAR, y CAR-BCMA eliminó grandes cargas de MM.1S-veff-Luc. La dexametasona administrada 1, 3 y 5 días después de CAR-BCMA amelioró el SRC. La dexametasona se asoció con una eliminación más rápida de la carga de mieloma múltiple cuando se utilizó como carga tumoral maligna tanto una línea celular sensible a dexametasona (MM.1S-veff-Luc) como una línea celular resistente a dexametasona (MM.1R-veff-Luc).
De forma importante, los ratones que recibieron CAR-BCMA más dexametasona presentaron niveles más altos de células T CAR esplénicas en comparación con los ratones que recibieron CAR-BCMA sin dexametasona. Cuando se trató MM.1S-veff-Luc, el recuento mediano de células esplénicas CD3+CAR+ en los ratones que recibieron CAR-BCMA más dexametasona fue de 764,473 frente a 327,888 en los ratones que recibieron CAR-BCMA sin dexametasona (p=0.0021).
Entre cuatro pacientes que recibieron células CAR T anti-BCMA y corticosteroides en un ensayo clínico (NCT03602612), los niveles de células CAR+ continuaron aumentando tras el inicio de los corticosteroides en todos los pacientes. Los resultados deberían impulsar nuevas investigaciones clínicas para diseñar regímenes de corticosteroides que optimicen el tratamiento de las toxicidades de las células CAR T, manteniendo a la vez la actividad antineoplásica.
Los eventos cardiovasculares ocurren en hasta el 20% de los pacientes que experimentan SRC grave. La hiperactivación de las células T provoca un aumento brusco de citocinas circulantes, en particular de interleucina-6, que ejerce efectos pleiotrópicos sobre las células endoteliales, los miocitos cardiacos y el sistema de coagulación. El reconocimiento precoz del SRC y el inicio de intervenciones dirigidas, como los antagonistas del receptor de IL-6 (p. ej., tocilizumab) y los corticosteroides, han revolucionado el control de los síntomas y mejorado los desenlaces cardiacos.