La dexaméthasone traite le SRC lié aux CAR-T sans compromettre l’efficacité dans le myélome multiple
De nouvelles données montrent que la dexaméthasone peut atténuer le syndrome de libération de cytokines (SRC) induit par les cellules CAR-T dans le myélome multiple sans réduire l’efficacité antitumorale. Dans des modèles murins et chez des patients, l’utilisation de corticostéroïdes s’est associée à une élimination plus rapide de la charge tumorale et à des niveaux maintenus, voire augmentés, de cellules CAR+.
Les corticostéroïdes peuvent traiter efficacement le syndrome de libération de cytokines (SRC) induit par la thérapie par cellules T à récepteur antigénique chimérique (CAR) sans inhiber l’efficacité du traitement dans le myélome multiple, selon une étude publiée dans le Journal for ImmunoTherapy of Cancer. Les auteurs ont constaté que l’administration de dexaméthasone était associée à une élimination plus rapide de la charge tumorale de myélome multiple et à des niveaux plus élevés de cellules T CAR chez les souris traitées.
Le SRC est une toxicité fréquente des cellules CAR-T, souvent traitée par des corticostéroïdes tels que la dexaméthasone. Pour modéliser le SRC après un traitement du myélome multiple par cellules CAR-T, trois types cellulaires sont nécessaires : des cellules de la lignée monocytaire, des cellules T CAR et des cellules de myélome multiple. Certaines cytokines importantes dans le SRC, dont l’interleukine-6, sont libérées principalement par les cellules de la lignée monocytaire.
Les chercheurs ont développé un modèle murin de SRC incluant la greffe de cellules THP-1 chez des souris NOD-scid déficientes pour la chaîne γ commune, afin de fournir une source de cytokines associées au SRC, notamment IL-6 et monocyte chemoattractant protein-1. Le modèle incluait également la greffe de la lignée cellulaire bioluminescente de myélome multiple BCMA+ MM.1S-veff-Luc et une perfusion de cellules T CAR anti-B-cell maturation antigen (BCMA). L’ajout de cellules THP-1 aux co-cultures de cellules T CAR anti-BCMA et de cellules cibles BCMA+ a entraîné une augmentation des taux d’IL-6 et de MCP-1 dans les surnageants de culture.
Avec ce modèle, les souris présentaient des signes de SRC et des concentrations sériques élevées de cytokines après la perfusion de cellules T CAR, et CAR-BCMA a éliminé d’importantes charges de MM.1S-veff-Luc. La dexaméthasone administrée 1, 3 et 5 jours après CAR-BCMA a atténué le SRC. La dexaméthasone a été associée à une élimination plus rapide de la charge tumorale de myélome multiple, qu’une lignée sensible à la dexaméthasone (MM.1S-veff-Luc) ou une lignée résistante à la dexaméthasone (MM.1R-veff-Luc) soit utilisée comme charge maligne.
Fait important, les souris ayant reçu CAR-BCMA plus dexaméthasone présentaient des niveaux plus élevés de cellules T CAR spléniques que les souris ayant reçu CAR-BCMA sans dexaméthasone. Lorsque MM.1S-veff-Luc était traitée, le nombre médian de cellules CD3+CAR+ spléniques chez les souris ayant reçu CAR-BCMA plus dexaméthasone était de 764,473 contre 327,888 chez les souris ayant reçu CAR-BCMA sans dexaméthasone (p=0.0021).
Parmi quatre patients ayant reçu des cellules T CAR anti-BCMA et des corticostéroïdes dans le cadre d’un essai clinique (NCT03602612), les niveaux de cellules CAR+ ont continué d’augmenter après l’instauration des corticostéroïdes chez tous les patients. Ces résultats devraient encourager de nouvelles recherches cliniques visant à concevoir des schémas de corticostéroïdes qui optimisent le traitement des toxicités des cellules CAR-T tout en maintenant l’activité anti-tumorale.
Des événements cardiovasculaires surviennent chez jusqu’à 20% des patients présentant un SRC sévère. L’hyperactivation des cellules T entraîne une flambée de cytokines circulantes, en particulier l’interleukine-6, qui exerce des effets pléiotropes sur les cellules endothéliales, les myocytes cardiaques et le système de coagulation. La reconnaissance rapide du SRC et la mise en route d’interventions ciblées telles que les antagonistes du récepteur de l’IL-6 (p. ex., tocilizumab) et les corticostéroïdes ont révolutionné le contrôle des symptômes et amélioré les résultats cardiaques.