Dexamethasone, 다발성 골수종 치료 효능 저하 없이 CAR T세포 사이토카인 방출 증후군 치료
새로운 연구에서 dexamethasone이 다발성 골수종에 대한 CAR T세포 치료의 항종양 활성을 유지 또는 강화하고 CAR T세포 수준을 증가시키면서 사이토카인 방출 증후군을 효과적으로 완화시키는 것으로 입증되었다.
Journal for ImmunoTherapy of Cancer에 발표된 연구에 따르면, 부신피질호르몬제가 다발성 골수종에서 키메라항원수용체(CAR) T세포 치료로 유발된 사이토카인 방출 증후군(CRS)을 치료 효능을 저해하지 않으면서 효과적으로 치료할 수 있는 것으로 나타났다. 이 연구는 dexamethasone 투여가 다발성 골수종 종양 부담의 더 빠른 제거 및 치료 마우스에서 더 높은 수준의 CAR T세포와 관련이 있음을 발견했다.
CRS는 CAR T세포의 흔한 독성으로, dexamethasone과 같은 부신피질호르몬제로 치료하는 경우가 많다. 다발성 골수종의 CAR T세포 치료 후 CRS를 모델링하려면 단핵구 계열 세포, CAR T세포, 다발성 골수종 세포의 세 가지 세포 유형이 필요하다. 인터루킨-6을 포함하여 CRS에서 중요한 일부 사이토카인은 주로 단핵구 계열 세포에서 방출된다.
연구자들은 CRS와 관련된 IL-6 및 단핵구 화학주성단백질-1(MCP-1)을 포함한 사이토카인 공급원을 제공하기 위해 NOD-scid 공통 γ-쇄 결손 마우스에 THP-1 세포를 이식하는 마우스 CRS 모델을 개발했다. 이 모델에는 또한 생물발광 BCMA+ 다발성 골수종 세포주 MM.1S-veff-Luc의 이식과 anti-B세포 성숙항원(BCMA) CAR T세포의 주입이 포함되었다. anti-BCMA CAR T세포와 BCMA+ 표적 세포의 공동 배양에 THP-1 세포를 추가하면 배양 상청액에서 IL-6 및 MCP-1 수준이 증가했다.
이 모델에서 마우스는 CAR T세포 주입 후 CRS 징후를 보이고 혈청 사이토카인 수치가 상승했으며, CAR-BCMA는 대량의 MM.1S-veff-Luc를 제거했다. CAR-BCMA 투여 후 1, 3, 5일째에 투여된 dexamethasone은 CRS를 완화시켰다. Dexamethasone은 dexamethasone 감수성 세포주(MM.1S-veff-Luc) 또는 dexamethasone 내성 세포주(MM.1R-veff-Luc) 중 어느 것을 악성 종양 부담으로 사용하든 다발성 골수종 부담의 더 빠른 제거와 관련이 있었다.
중요하게도, CAR-BCMA와 dexamethasone을 함께 투여받은 마우스는 dexamethasone 없이 CAR-BCMA만 투여받은 마우스와 비교하여 비장 CAR T세포 수준이 더 높았다. MM.1S-veff-Luc를 치료했을 때, CAR-BCMA와 dexamethasone을 함께 투여받은 마우스의 비장 CD3+CAR+ 세포 수 중앙값은 764,473인 반면, dexamethasone 없이 CAR-BCMA를 투여받은 마우스는 327,888이었다(p=0.0021).
임상시험(NCT03602612)에서 anti-BCMA CAR T세포와 부신피질호르몬제를 투여받은 4명의 환자 중, 모든 환자에서 부신피질호르몬제 투여 개시 후에도 CAR+ 세포 수준이 계속 증가했다. 이 결과는 항악성 종양 활성을 유지하면서 CAR T세포 독성 치료를 최적화하는 부신피질호르몬제 요법을 설계하기 위한 추가 임상 연구를 장려해야 한다.
중증 CRS를 경험하는 환자의 최대 20%에서 심혈관 사건이 발생한다. T세포의 과활성화는 순환 사이토카인, 특히 인터루킨-6의 급증으로 이어지며, 이는 내피세포, 심근세포 및 응고 시스템에 다면적 효과를 미친다. CRS의 신속한 인식과 IL-6 수용체 길항제(예: tocilizumab) 및 부신피질호르몬제와 같은 표적 치료의 개시는 증상 조절과 심장 예후 개선에 혁신을 가져왔다.