がんの薬剤耐性を克服する新たな研究戦略5つ

近年の研究で、がんの薬剤耐性を克服する複数の新たな戦略が明らかになった。その中には、耐性白血病幹細胞をほぼ排除する3剤併用療法、転移性乳がんの標的、治療切り替えの進化的アプローチが含まれる。

Science Advancesに掲載された研究で、トーマス・ジェファーソン大学の研究者らは、急性骨髄性白血病（AML）の現在の治療に耐性を持つがん細胞をほぼ排除する3剤併用療法を特定した。このレジメンは、研究中の薬剤inobrodibと、FDA承認済みの2剤venetoclaxおよびgilteritnibを組み合わせたものだ。この3剤併用は、マウスで試験されたどの単剤または2剤併用よりも多くのがん細胞死を引き起こし、次に効果の高い治療法と比較して骨髄に残る白血病幹細胞が約10分の1だった。また、この併用療法はAML患者のサンプルでも広範囲ながん細胞死を誘発した。研究チームは、再発または治療抵抗性のAML患者を対象とした将来の臨床試験を模索するため、臨床医、共同研究者、製薬会社と協力している。

Clinical Cancer Researchに掲載されたヒューストン・メソジスト主導の研究では、trastuzumab deruxtecan (T-DXd)で治療された47人の患者と109の治療前転移病変を分析し、S100–RAGEシグナル伝達が腫瘍における初期薬剤耐性の主要な推進因子であることを特定した。このシグナル伝達経路を遮断することで、がん細胞は初期治療に感受性を示すようになり、転移性実験モデルでは、この治療併用により転移病変の数、病変サイズ、全体的な腫瘍負荷が大幅に減少した。米国疾病管理予防センター（CDC）によると、乳がんは米国の女性の間で2番目に多いがんであり、女性のがん死亡原因の第2位であり、転移性乳がんは最も低い生存率を持つ。

City St George's, University of Londonの研究者らによる別の研究は、腫瘍が回復する前に治療を変更し、腫瘍がまだ縮小している間に別の治療に切り替えることで、治癒率を改善できる可能性を示唆している。この「弱っているときに追い打ちをかける」戦略は薬剤耐性に対処するために設計されており、目に見える再発を待つと、生存しているがん細胞が進化する時間が長くなるためである。数学的モデルによると、腫瘍が再び増殖し始める前に治療を切り替えることが、一般的に標準治療よりも優れた結果をもたらす可能性がある。ただし、2つの治療の連続は比較的小さな腫瘍でのみ成功する可能性が高い一方、3つ以上の治療はより大きな腫瘍を排除できる可能性がある。これらの発見は数学的モデリングに基づいており、さらなる試験が必要だが、軟部組織がん、前立腺がん、乳がんではすでに3つの小規模な臨床試験が進行中である。

Hebrew University of Jerusalemの研究もScience Advancesに掲載されており、がん細胞が重要な遺伝子を極度に働かせることで、自身のDNAを損傷する可能性があることが判明した。スーパーエンハンサーとして知られる強力なDNA制御領域は、成長関連遺伝子の激しい活性を駆動し、DNAに負担をかけて二本鎖切断を引き起こす。切断はスーパーエンハンサーによって制御される遺伝子内に集中しており、切断と修復の繰り返しはエラーを導入し、変異の蓄積を可能にする。この自己損傷は腫瘍の進化を助ける可能性があるが、同時に潜在的な脆弱性も生み出す。すなわち、スーパーエンハンサーによって駆動される激しい遺伝子活性を妨害するか、結果として生じるDNA損傷の修復を腫瘍細胞が行うのを防ぐ治療法が、最終的に設計されるかもしれない。

Cancer Research誌に掲載された研究は、一般にViagraというブランド名で知られるsildenafilが、がん細胞がコレステロールを利用する能力を制限することで、がんの転移を遅らせるのに役立つ可能性を示唆している。コレステロールはがん細胞が移動し、新しい腫瘍を形成するのに役立つ必須成分である。この薬の抗転移効果は、コレステロール産生を減らすスタチンと組み合わせることでさらに強まる可能性がある。sildenafilを服用している患者は生存率の改善を示したが、科学者らはViagraががん治療として推奨される前に、さらなる臨床研究が必要であると強調している。