がん薬剤耐性を克服する新たな戦略、3つの研究チームが発表

研究者らは、治療後に生き残る腫瘍細胞、耐性がんが依存するDNA修復機構、そして新たなDNA損傷化合物を標的とした、がん薬剤耐性を克服する新たな戦略を報告した。これらのアプローチには、パーシスター細胞の共通の脆弱性を明らかにするロボットプラットフォーム、主要なDNA修復タンパク質を無効化する低分子UNI418、そして独自の化学機構でDNAを切断するトリクリックリガンド群が含まれる。

がん薬は急速に増殖する腫瘍を縮小させることができるが、時にはごく少数の腫瘍細胞が生き残る。これらの「パーシスター」細胞は新たな腫瘍を形成し、がん患者を過酷な検査と治療のサイクルに追い込む。パーシスター細胞はまれであり、腫瘍細胞の1000個に1個ほどで、腫瘍と遺伝的に同一であるため、発見が困難である。これを打ち負かす方法を見つけるため、カリフォルニア大学サンフランシスコ校（UCSF）の研究者らは、実験室内で一度に数千のミニ腫瘍を処理するロボットシステムを構築した。このシステムにより、パーシスター細胞間の共通の特徴が明らかになり、がんの再発理由の説明に役立つ可能性がある。この研究成果はScience Advancesに掲載された。

研究チームは、他の研究室がパーシスター治療の候補として指摘した94の薬剤候補を収集し、標準療法で治療した2種類の肺がんのパーシスター細胞に対して、それぞれ異なる用量で試験した。試験した薬剤のうち、9つが一貫してパーシスター細胞を弱体化させ、パーシスター細胞は、異なる治療条件下で出現した場合でも、共通の脆弱性を共有している可能性が示唆された。「私たちは各腫瘍がそれぞれ特別なケースとして振る舞うと予想していました」と、UCSFの薬学化学教授で共同上席著者である人物は述べた。「その代わりに、多くの異なるサンプルにわたって当てはまるパターンが見つかり、どの治療法が最も効果的かを予測するのに役立つ根本的な規則が存在する可能性が示唆されました」。チームは、プラットフォームをより多くの腫瘍タイプと治療条件に拡大する計画である。

別の取り組みとして、基礎科学研究所（IBS）と忠南大学の研究者らは、がんのDNA修復能力を妨げる低分子UNI418を特定した。がん細胞は、治療が引き起こすことを意図したDNA損傷を修復することで治療を生き延びることが多く、RAD51やCHK1などのタンパク質に依存するDNA修復プロセスである相同組換えに頼っている。がん細胞がUNI418に曝露されると、これらのタンパク質のレベルが大幅に低下した。この分子は、特定のタンパク質を分解の標的とするタンパク質処理経路であるCul4Aユビキチンリガーゼ複合体を活性化する。

研究チームは、UNI418がイノシトールリン酸代謝を妨げ、通常Cul4A活性を制御しているIP6のレベルを低下させることを発見した。IP6が減少すると、Cul4Aはアダプタータンパク質WDR5と協力してRAD51を分解の標的とし、相同組換えを停止させる。この結果は、以前に修復能を取り戻していたがん細胞であっても、DNA修復欠損に類似した状態をもたらす。細胞ベースの研究では、UNI418はがん細胞をPARP阻害薬に対してはるかに感受性にし、PARP阻害薬治療にすでに耐性になっていた細胞では、薬剤への応答性を回復させた。腫瘍異種移植実験では、UNI418は、特にOlaparib（PARP阻害薬）と併用した場合、治療耐性がんを模倣するように設計されたモデルを含め、腫瘍増殖を遅らせた。

3つ目のアプローチは、ダブリンシティ大学（DCU）とリムリック大学（UL）の科学者に加え、Chimie ParisTech、チャルマース工科大学、サールグレンスカ大学病院を含む欧州のコンソーシアムによるものである。チームは、がん細胞のDNAを損傷できる金属ベースの化合物を設計するための新しい化学戦略を開発した。クリックケミストリーを用いて、トリクリックリガンドとして知られる化合物群を作製し、銅イオンと組み合わせることで、DNA切断用に設計された人工の金属含有剤を形成する。これらの分子は、既存の化学療法薬とは異なる化学機構でDNAを切断し、この戦略はがんが耐性を獲得するために用いる典型的なメカニズムの一部を回避できる可能性がある。この研究はジャーナルNatureに掲載され、特に治療に耐性を示すがんにおいて、将来の治療法の基礎となり得る初期段階の化合物に焦点を当てている。