Cinco novas estratégias de pesquisa visam superar a resistência a medicamentos contra o câncer

Pesquisas recentes identificaram múltiplas novas estratégias para superar a resistência a medicamentos contra o câncer, incluindo uma combinação de três medicamentos que quase elimina células-tronco leucêmicas resistentes, um alvo para o câncer de mama metastático e uma abordagem evolutiva para alternar terapias.

Em um estudo publicado na Science Advances, pesquisadores da Universidade Thomas Jefferson identificaram uma combinação de três medicamentos que quase elimina células cancerígenas resistentes aos tratamentos atuais para leucemia mieloide aguda (LMA). O regime combina o medicamento experimental inobrodib com dois fármacos aprovados pela FDA, venetoclax e gilteritnib. A combinação de três medicamentos produziu mais morte de células cancerígenas do que qualquer medicamento isolado ou combinação de dois medicamentos testada em camundongos, com cerca de 10 vezes menos células-tronco leucêmicas remanescentes na medula óssea em comparação com a segunda terapia mais eficaz. A combinação também desencadeou morte extensa de células cancerígenas em amostras de pacientes com LMA. A equipe está trabalhando com médicos, colaboradores e o fabricante do medicamento para explorar um futuro ensaio clínico para pacientes com LMA recidivada ou resistente ao tratamento.

Um estudo liderado pelo Houston Methodist, publicado na Clinical Cancer Research, analisou 47 pacientes e 109 lesões metastáticas pré-tratamento tratadas com trastuzumab deruxtecan (T-DXd) e identificou a sinalização S100–RAGE como um dos principais impulsionadores da resistência precoce a medicamentos nos tumores. O bloqueio dessa via de sinalização tornou as células cancerígenas sensíveis ao tratamento de primeira linha e, em modelos metastáticos de laboratório, a combinação terapêutica reduziu significativamente o número de lesões metastáticas, o tamanho das lesões e a carga tumoral geral. De acordo com os Centros de Controle e Prevenção de Doenças (CDC), o câncer de mama é o segundo câncer mais comum entre as mulheres nos Estados Unidos e a segunda principal causa de morte por câncer entre as mulheres, sendo que o câncer de mama metastático apresenta a menor taxa de sobrevida.

Outro estudo de pesquisadores da City St George's, Universidade de Londres, sugere que os médicos poderiam melhorar as taxas de cura mudando as terapias antes que o tumor tenha chance de se recuperar, alternando para outra terapia enquanto o tumor ainda está encolhendo. Essa estratégia de 'chutá-lo enquanto está no chão' visa lidar com a resistência a medicamentos, já que esperar por uma recaída visível dá às células cancerígenas sobreviventes mais tempo para evoluir. Modelos matemáticos indicam que alternar os tratamentos antes de o tumor começar a crescer novamente poderia, em geral, ter um desempenho melhor do que o tratamento padrão, embora uma sequência de dois tratamentos provavelmente só tenha sucesso em tumores relativamente pequenos, enquanto três ou mais tratamentos poderiam eliminar tumores maiores. Os achados são baseados em modelagem matemática e exigem mais testes, mas três pequenos ensaios clínicos já estão em andamento em câncer de tecidos moles, câncer de próstata e câncer de mama.

Um estudo da Universidade Hebraica de Jerusalém, também publicado na Science Advances, descobriu que as células cancerígenas podem danificar o próprio DNA ao forçar genes críticos a operar em níveis extremos. Regiões poderosas de controle do DNA, conhecidas como super-realçadores (super-enhancers), impulsionam intensa atividade em genes relacionados ao crescimento, sobrecarregando o DNA e levando a quebras de fita dupla. As quebras se agruparam dentro de genes controlados por super-realçadores, e ciclos repetidos de quebra e reparo podem introduzir erros, permitindo o acúmulo de mutações. Esse dano autoinfligido pode ajudar os tumores a evoluir, mas também cria uma vulnerabilidade em potencial: terapias poderiam, eventualmente, ser projetadas para interromper a intensa atividade gênica impulsionada pelos super-realçadores ou impedir que as células tumorais reparem o dano ao DNA resultante.

Pesquisas publicadas no periódico Cancer Research sugerem que o sildenafil, conhecido popularmente pelo nome comercial Viagra, pode ajudar a retardar a disseminação do câncer ao limitar a capacidade das células cancerígenas de usar o colesterol — um componente essencial que as ajuda a migrar e formar novos tumores. Os efeitos antimetastáticos do medicamento podem se tornar ainda mais fortes quando combinados com estatinas, que reduzem a produção de colesterol. Pacientes que tomaram sildenafil apresentaram melhores taxas de sobrevida, embora os cientistas enfatizem que são necessários mais estudos clínicos antes que o Viagra possa ser recomendado como tratamento contra o câncer.