Fünf neue Forschungsstrategien zur Überwindung von Krebsmedikamenten-Resistenzen

Jüngste Forschungsarbeiten haben mehrere neue Strategien zur Überwindung von Resistenzen gegen Krebsmedikamente identifiziert, darunter eine Dreifach-Kombination, die resistente Leukämie-Stammzellen nahezu eliminiert, ein Ziel für metastasierenden Brustkrebs und einen evolutionären Ansatz für den Therapiewechsel.

In einer in Science Advances veröffentlichten Studie identifizierten Forscher der Thomas Jefferson University eine Dreifach-Kombination, die gegen aktuelle Behandlungen resistente Krebszellen bei akuter myeloischer Leukämie (AML) nahezu eliminiert. Das Schema kombiniert den Prüfstoff Inobrodib mit zwei von der FDA zugelassenen Medikamenten, Venetoclax und Gilteritnib. Die Dreifach-Kombination führte in Mäusen zu stärkerem Krebszelltod als jede einzelne oder zweifache Kombination, wobei im Knochenmark etwa zehnmal weniger Leukämie-Stammzellen verblieben als bei der nächstwirksamsten Therapie. Die Kombination löste auch in Proben von AML-Patienten umfangreichen Krebszelltod aus. Das Team arbeitet mit Klinikern, Kooperationspartnern und dem Pharmahersteller zusammen, um eine künftige klinische Studie für Patienten mit rezidivierter oder behandlungsresistenter AML zu prüfen.

Eine von Houston Methodist geleitete Studie, die in Clinical Cancer Research veröffentlicht wurde, analysierte 47 Patienten und 109 metastatische Läsionen, die vor Beginn einer Behandlung mit Trastuzumab-Deruxtecan (T-DXd) entnommen wurden, und identifizierte den S100–RAGE-Signalweg als einen Schlüsselfaktor der frühen Arzneimittelresistenz in Tumoren. Die Blockierung dieses Signalwegs machte Krebszellen empfindlich gegenüber einer Erstlinienbehandlung, und in metastatischen Labormodellen reduzierte die therapeutische Kombination die Zahl metastatischer Läsionen, die Läsionsgröße und die Gesamttumorlast signifikant. Laut den Centers for Disease Control and Prevention ist Brustkrebs die zweithäufigste Krebsart bei Frauen in den USA und die zweithäufigste Krebstodesursache bei Frauen, wobei metastasierender Brustkrebs die niedrigste Überlebensrate aufweist.

Eine weitere Studie von Forschern der City St George's, University of London legt nahe, dass Ärzte die Heilungsraten verbessern könnten, indem sie die Therapie wechseln, bevor der Tumor die Chance hat, sich zu erholen – also zu einer anderen Therapie übergehen, während der Tumor noch schrumpft. Diese Strategie des „Tritt ihn, solange er am Boden liegt“ zielt darauf ab, Arzneimittelresistenzen zu bekämpfen, denn wer auf einen sichtbaren Rückfall wartet, gibt den überlebenden Krebszellen mehr Zeit, sich zu entwickeln. Mathematische Modelle deuten darauf hin, dass ein Therapiewechsel, bevor der Tumor wieder zu wachsen beginnt, im Allgemeinen besser abschneiden könnte als die Standardbehandlung, wobei eine Sequenz aus zwei Behandlungen wahrscheinlich nur bei relativ kleinen Tumoren erfolgreich ist, während drei oder mehr Behandlungen größere Tumore eliminieren könnten. Die Ergebnisse basieren auf mathematischer Modellierung und müssen weiter getestet werden, aber drei kleine klinische Studien zu Weichteilkrebs, Prostatakrebs und Brustkrebs laufen bereits.

Eine Studie der Hebräischen Universität Jerusalem, die ebenfalls in Science Advances veröffentlicht wurde, fand heraus, dass Krebszellen ihre eigene DNA schädigen können, indem sie kritische Gene zu extremen Aktivitäten zwingen. Mächtige DNA-Kontrollregionen, sogenannte Super-Enhancer, treiben die intensive Aktivität wachstumsbezogener Gene voran, was die DNA belastet und zu Doppelstrangbrüchen führt. Die Brüche traten gehäuft in Genen auf, die von Super-Enhancern kontrolliert werden, und wiederholte Zyklen von Bruch und Reparatur können Fehler einführen und so zur Anhäufung von Mutationen beitragen. Dieser selbst zugefügte Schaden könnte Tumoren bei ihrer Evolution helfen, schafft aber auch eine potenzielle Schwachstelle: Künftig könnten Therapien entwickelt werden, die die intensive, von Super-Enhancern angetriebene Genaktivität stören oder verhindern, dass Tumorzellen die entstandenen DNA-Schäden reparieren.

Eine im Journal Cancer Research veröffentlichte Studie legt nahe, dass Sildenafil, allgemein unter dem Markennamen Viagra bekannt, die Ausbreitung von Krebs verlangsamen könnte, indem es die Fähigkeit von Krebszellen einschränkt, Cholesterin zu nutzen – eine wesentliche Komponente, die ihnen hilft, zu wandern und neue Tumore zu bilden. Die anti-metastatischen Effekte des Medikaments könnten sich noch verstärken, wenn es mit Statinen kombiniert wird, die die Cholesterinproduktion senken. Patienten, die Sildenafil einnahmen, zeigten verbesserte Überlebensraten, allerdings betonen Wissenschaftler, dass weitere klinische Studien erforderlich sind, bevor Viagra als Krebsbehandlung empfohlen werden kann.