Cinco nuevas estrategias de investigación buscan superar la resistencia a los fármacos contra el cáncer

Investigaciones recientes han identificado múltiples estrategias nuevas para superar la resistencia a los fármacos contra el cáncer, entre ellas una combinación triple que casi elimina las células madre leucémicas resistentes, una diana para el cáncer de mama metastásico y un enfoque evolutivo para cambiar de terapia.

En un estudio publicado en Science Advances, investigadores de la Universidad Thomas Jefferson identificaron una combinación de tres fármacos que casi elimina las células cancerosas resistentes a los tratamientos actuales para la leucemia mieloide aguda (LMA). El régimen combina el fármaco en investigación inobrodib con dos fármacos aprobados por la FDA, venetoclax y gilteritnib. La combinación triple produjo más muerte de células cancerosas que cualquier fármaco único o combinación de dos fármacos probada en ratones, y dejó aproximadamente 10 veces menos células madre leucémicas en la médula ósea que la siguiente terapia más eficaz. La combinación también provocó una muerte celular extensa en muestras de pacientes con LMA. El equipo está trabajando con médicos, colaboradores y el fabricante del fármaco para explorar un futuro ensayo clínico en pacientes con LMA recidivante o resistente al tratamiento.

Un estudio dirigido por Houston Methodist, publicado en Clinical Cancer Research, analizó a 47 pacientes y 109 lesiones metastásicas pretratamiento tratadas con trastuzumab deruxtecan (T-DXd) e identificó la señalización S100–RAGE como un factor clave de la resistencia temprana a los fármacos en los tumores. El bloqueo de esta vía de señalización hizo que las células cancerosas fueran sensibles al tratamiento de primera línea y, en modelos metastásicos de laboratorio, la combinación terapéutica redujo significativamente el número de lesiones metastásicas, el tamaño de las lesiones y la carga tumoral total. Según los Centros para el Control y la Prevención de Enfermedades, el cáncer de mama es el segundo cáncer más común entre las mujeres en Estados Unidos y la segunda causa de muerte por cáncer entre las mujeres, siendo el cáncer de mama metastásico el que tiene la tasa de supervivencia más baja.

Otro estudio de investigadores de City St George's, Universidad de Londres, sugiere que los médicos podrían mejorar las tasas de curación cambiando de terapia antes de que el tumor tenga la oportunidad de recuperarse, cambiando a otra terapia mientras el tumor todavía se está reduciendo. Esta estrategia de «patearlo mientras está caído» está diseñada para abordar la resistencia a los fármacos, ya que esperar a una recaída visible da a las células cancerosas supervivientes más tiempo para evolucionar. Los modelos matemáticos indican que cambiar los tratamientos antes de que el tumor comience a crecer de nuevo podría, en general, funcionar mejor que el tratamiento estándar, aunque es probable que una secuencia de dos tratamientos solo tenga éxito en tumores relativamente pequeños, mientras que tres o más tratamientos podrían eliminar tumores más grandes. Los hallazgos se basan en modelos matemáticos y requieren más pruebas, pero ya están en marcha tres pequeños ensayos clínicos en cáncer de tejidos blandos, cáncer de próstata y cáncer de mama.

Un estudio de la Universidad Hebrea de Jerusalén, también publicado en Science Advances, descubrió que las células cancerosas pueden dañar su propio ADN al obligar a genes críticos a funcionar a niveles extremos. Potentes regiones de control del ADN conocidas como superpotenciadores (super-enhancers) impulsan una actividad intensa en genes relacionados con el crecimiento, lo que ejerce tensión sobre el ADN y provoca roturas de doble cadena. Las roturas se agruparon dentro de los genes controlados por los superpotenciadores, y los ciclos repetidos de rotura y reparación pueden introducir errores, lo que permite la acumulación de mutaciones. Este daño autoinfligido puede ayudar a que los tumores evolucionen, pero también crea una vulnerabilidad potencial: las terapias podrían eventualmente diseñarse para interrumpir la intensa actividad génica impulsada por los superpotenciadores o para evitar que las células tumorales reparen el daño del ADN resultante.

Una investigación publicada en la revista Cancer Research sugiere que el sildenafilo, conocido comúnmente por su nombre comercial Viagra, puede ayudar a frenar la diseminación del cáncer al limitar la capacidad de las células cancerosas para utilizar el colesterol, un componente esencial que les ayuda a migrar y formar nuevos tumores. Los efectos antimetastásicos del fármaco podrían intensificarse aún más cuando se combina con estatinas, que reducen la producción de colesterol. Los pacientes que tomaron sildenafilo mostraron mejores tasas de supervivencia, aunque los científicos enfatizan que se necesitan más estudios clínicos antes de que Viagra pueda recomendarse como tratamiento contra el cáncer.