三个研究团队提出克服癌症耐药性的新策略
针对持久性细胞、通过UNI418破坏DNA修复以及使用三点击配体损伤DNA，研究人员提出了克服癌症耐药性的新策略。这些发现可能有助于让耐药肿瘤重新对治疗敏感。
研究人员报告了克服癌症耐药性的新策略，这些策略针对治疗后存活的肿瘤细胞、耐药癌细胞所依赖的DNA修复机制，以及新型DNA损伤化合物。这些方法包括一个可揭示持久性细胞（persister cells）共同弱点的机器人平台、一种名为UNI418的小分子（可破坏关键的DNA修复蛋白），以及一类通过独特化学机制切割DNA的三点击配体（tri-click ligands）。
癌症药物可以缩小快速生长的肿瘤，但有时少数肿瘤细胞会存活下来。这些“持久性”细胞会催生新的肿瘤，使癌症患者陷入艰苦的检测和治疗循环。持久性细胞非常罕见——可能只有千分之一的肿瘤细胞——并且它们在遗传上与肿瘤一致，因此很难被发现。为了找到击败它们的方法，加州大学旧金山分校的研究人员建造了一个机器人系统，可在实验室中同时处理数千个微型肿瘤。该系统揭示了持久性细胞之间的共同特征，可能有助于解释癌症为何复发。该研究发表在《科学进展》（Science Advances）上。
研究团队收集了94种候选药物，这些药物被其他实验室标记为潜在的持久性疗法，并在两种经标准疗法治疗的非小细胞肺癌的持久性细胞上测试了不同剂量。在测试的药物中，有9种能持续削弱持久性细胞，这表明持久性细胞可能具有共同的弱点，即使它们是在不同的治疗条件下出现的。“我们原以为每种肿瘤都有自己的特殊情况，”加州大学旧金山分校药物化学教授、共同资深作者说。“但我们发现了在许多不同样本中都成立的模式，这表明可能存在潜在的规则，有助于预测哪些疗法最有可能奏效。”该团队计划扩大该平台，纳入更多肿瘤类型和治疗条件。
在另一项工作中，基础科学研究所（IBS）和忠南大学的研究人员发现了一种名为UNI418的小分子，可以破坏癌细胞的DNA修复能力。癌细胞通常通过修复治疗所造成的DNA损伤来存活，依赖同源重组这一依赖于RAD51和CHK1等蛋白的DNA修复过程。当癌细胞暴露于UNI418时，这些蛋白的水平显著下降。该分子激活Cul4A泛素连接酶复合物，这是一种标记特定蛋白质进行降解的蛋白质清除途径。
研究团队发现，UNI418干扰肌醇磷酸代谢，降低IP6的水平，而IP6通常控制Cul4A的活性。当IP6水平降低后，Cul4A与一个名为WDR5的衔接蛋白合作，靶向RAD51进行降解，从而关闭同源重组。其结果类似于DNA修复缺陷，甚至在此前已恢复修复能力的癌细胞中也是如此。在细胞实验中，UNI418使癌细胞对PARP抑制剂更加敏感，并且在已经对PARP抑制剂产生耐药的细胞中，它恢复了细胞对这些药物的反应。在肿瘤异种移植实验中，UNI418减缓了肿瘤生长，尤其是与PARP抑制剂Olaparib联合使用时，包括在模拟耐药癌症的模型中。
第三种方法来自一个欧洲联盟，包括都柏林城市大学（DCU）、利默里克大学（UL）的科学家，以及巴黎高科化学学院（Chimie ParisTech）、查尔姆斯理工大学和萨尔格伦斯卡大学医院。该团队开发了一种新的化学策略，用于设计能够损伤癌细胞DNA的金属基化合物。利用点击化学，他们创造了一类名为三点击配体的化合物，当与铜离子结合时，会形成人工金属剂，旨在切割DNA。这些分子通过与现有化疗药物不同的化学机制切割DNA，该策略可能避免癌症产生耐药性的一些典型机制。这项研究发表在《自然》杂志上，重点关注早期化合物，这些化合物可能构成未来疗法的基础，特别是在对治疗产生耐药的癌症中。