세 연구팀, 암 약물 내성 극복 위한 새로운 전략 제시
암 약물 내성을 극복하기 위한 새로운 전략은 지속 세포(persister cells)를 표적으로 하고, UNI418로 DNA 복구를 무력화하며, tri-click 리간드를 이용해 DNA를 손상시킨다. 이 연구 결과는 내성 종양이 치료에 다시 반응하도록 도울 수 있다.
연구자들이 암 약물 내성을 극복하기 위한 새로운 전략을 보고했다. 이 전략은 치료에서 살아남는 종양 세포, 내성 암이 의존하는 DNA 복구 기전, 그리고 새로운 DNA 손상 화합물을 표적으로 한다. 여기에는 지속 세포(persister cells) 사이의 공통된 취약점을 드러내는 로봇 플랫폼, 주요 DNA 복구 단백질을 무력화하는 저분자 물질 UNI418, 그리고 독특한 화학적 메커니즘으로 DNA를 절단하는 tri-click 리간드 계열이 포함된다.
암 약물은 빠르게 자라는 종양을 줄일 수 있지만, 때로는 소수의 종양 세포가 살아남는다. 이 '지속(persister)' 세포는 새로운 종양을 만들어 환자를 힘든 검사와 치료의 반복으로 내몰 수 있다. 지속 세포는 드물게 존재한다. 종양 세포 천 개 중 하나 정도로, 종양과 유전적으로 동일하기 때문에 찾아내기 어렵다. 이들을 물리치는 방법을 알아내기 위해 UC San Francisco 연구진은 실험실에서 수천 개의 미니 종양을 동시에 처리하는 로봇 시스템을 구축했다. 이 시스템은 지속 세포의 공통된 특징을 밝혀냈으며, 이는 암이 재발하는 이유를 설명하는 데 도움이 될 수 있다. 연구 결과는 Science Advances에 게재됐다.
연구팀은 다른 연구실에서 잠재적인 지속 세포 치료제로 지목한 94가지 약물 후보를 수집해, 표준 요법으로 치료한 두 가지 유형의 폐암에서 유래한 지속 세포에 각각 다른 용량으로 시험했다. 시험한 약물 중 9가지는 일관되게 지속 세포를 약화시켰다. 이는 지속 세포가 서로 다른 치료 조건에서 생겨났더라도 공통된 취약점을 공유할 수 있음을 시사한다. "우리는 각 종양이 각자의 특별한 사례처럼 행동할 것으로 예상했다"고 UCSF 약학화학 교수이자 공동 교신저자인 연구자는 말했다. "그 대신 여러 다른 샘플에 걸쳐 유지되는 패턴을 발견했다. 이는 어떤 치료법이 가장 효과적일지 예측하는 데 도움이 될 수 있는 기본 규칙이 존재함을 시사한다." 연구팀은 더 많은 종양 유형과 치료 조건을 포함하도록 플랫폼을 확장할 계획이다.
별도의 연구에서, 기초과학연구원(IBS)과 충남대학교 연구진은 암의 DNA 복구 능력을 교란할 수 있는 저분자 물질 UNI418을 확인했다. 암 세포는 종종 치료가 유발하려는 DNA 손상을 복구함으로써 치료에서 살아남는다. 이 과정은 RAD51, CHK1 같은 단백질에 의존하는 DNA 복구 과정인 **상동재조합(homologous recombination)**에 기반한다. 암 세포가 UNI418에 노출되면 이러한 단백질 수치가 크게 떨어졌다. 이 분자는 특정 단백질을 분해 대상으로 표시하는 단백질 제거 경로인 Cul4A 유비퀴틴 리가제 복합체를 활성화한다.
연구팀은 UNI418이 이노시톨 인산 대사를 방해해 IP6 수치를 낮춘다는 것을 발견했다. IP6는 정상적으로 Cul4A 활성을 조절한다. IP6가 감소하면 Cul4A는 WDR5라는 어댑터 단백질과 함께 RAD51을 분해 대상으로 삼아 상동재조합을 차단한다. 그 결과는 이전에 복구 능력을 회복했던 암 세포에서도 DNA 복구 결핍과 유사한 상태를 만든다. 세포 기반 연구에서 UNI418은 암 세포를 PARP 억제제에 훨씬 더 민감하게 만들었고, 이미 PARP 억제제 치료에 내성이 생긴 세포에서는 약물에 대한 반응성을 회복시켰다. 종양 이종이식 실험에서 UNI418은 종양 성장을 늦췄으며, 특히 PARP 억제제 Olaparib과 함께 사용했을 때 치료 내성 암을 모방한 모델에서도 효과를 보였다.
세 번째 접근법은 더블린 시립대학교(DCU)와 리머릭 대학교(UL)의 과학자들, 그리고 Chimie ParisTech, 샬머스 공과대학교, 살그렌스카 대학병원이 포함된 유럽 컨소시엄에서 나왔다. 연구팀은 암 세포 DNA를 손상시킬 수 있는 금속 기반 화합물을 설계하는 새로운 화학 전략을 개발했다. **클릭 화학(click chemistry)**을 이용해 그들은 tri-click 리간드라고 알려진 화합물 계열을 만들었다. 이는 구리 이온과 결합해 DNA를 절단하도록 설계된 인공 금속 함유 제제를 형성한다. 이 분자들은 기존 항암 화학요법 약물과 비교해 독특한 화학적 메커니즘으로 DNA를 절단하며, 이 전략은 암이 내성을 갖게 되는 일반적인 메커니즘 중 일부를 피할 수 있다. Nature 저널에 게재된 이 연구는 미래 치료법의 기반이 될 수 있는 초기 단계 화합물, 특히 치료에 내성이 생긴 암에 초점을 맞추고 있다.