Novas estratégias para superar a resistência a medicamentos oncológicos emergem de três equipes de pesquisa

Pesquisadores relataram novas estratégias para superar a resistência a medicamentos oncológicos, visando as células tumorais que sobrevivem ao tratamento, a maquinaria de reparo do DNA da qual os cânceres resistentes dependem e novos compostos que danificam o DNA. As abordagens incluem uma plataforma robótica que revela vulnerabilidades compartilhadas entre células persister, uma pequena molécula chamada UNI418 que desativa proteínas-chave do reparo do DNA e uma família de ligantes tri-click que cortam o DNA por um mecanismo químico distinto.

Os medicamentos oncológicos podem encolher tumores de crescimento rápido, mas às vezes algumas células tumorais sobrevivem. Essas células 'persister' semeiam novos tumores, forçando os pacientes com câncer a ciclos árduos de testes e tratamento. As células persister são raras — cerca de uma em mil células tumorais — e são geneticamente idênticas ao tumor, o que as torna difíceis de encontrar. Para descobrir como vencê-las, pesquisadores da UC San Francisco construíram um sistema robótico que trata milhares de minitumores de uma só vez no laboratório. O sistema revelou características comuns entre as células persister que podem ajudar a explicar por que o câncer volta. Os achados foram publicados na Science Advances.

A equipe reuniu 94 candidatos a fármacos que outros laboratórios haviam sinalizado como potenciais terapias contra persister e testou cada um em diferentes doses em células persister de dois tipos de câncer de pulmão tratados com terapias padrão. Dos fármacos testados, nove enfraqueceram consistentemente as células persister, sugerindo que essas células podem compartilhar vulnerabilidades comuns, mesmo que tenham surgido sob diferentes condições de tratamento. 'Esperávamos que cada tumor se comportasse como um caso especial', disse um professor de Química Farmacêutica da UCSF e coautor sênior. 'Em vez disso, encontramos padrões que se mantiveram em muitas amostras diferentes, sugerindo que pode haver regras subjacentes que ajudem a prever quais terapias têm maior probabilidade de funcionar.' A equipe planeja expandir a plataforma para incluir mais tipos de tumor e condições de tratamento.

Em um esforço separado, pesquisadores do Institute for Basic Science (IBS) e da Universidade Chungnam identificaram uma pequena molécula chamada UNI418 que pode interromper a capacidade de reparo do DNA do câncer. As células cancerosas frequentemente sobrevivem ao tratamento corrigindo os danos ao DNA que a terapia pretende causar, contando com a recombinação homóloga, um processo de reparo do DNA que depende de proteínas como RAD51 e CHK1. Quando as células cancerosas foram expostas ao UNI418, os níveis dessas proteínas caíram significativamente. A molécula ativa o complexo ubiquitina-ligase Cul4A, uma via de descarte de proteínas que marca proteínas específicas para destruição.

A equipe descobriu que o UNI418 interfere no metabolismo do fosfato de inositol, reduzindo os níveis de IP6, que normalmente mantém a atividade da Cul4A sob controle. Com a redução do IP6, a Cul4A trabalha com uma proteína adaptadora chamada WDR5 para marcar a RAD51 para destruição, desligando a recombinação homóloga. O resultado se assemelha a uma deficiência no reparo do DNA, mesmo em células cancerosas que haviam recuperado suas capacidades de reparo. Em estudos baseados em células, o UNI418 tornou as células cancerosas muito mais sensíveis aos inibidores de PARP e, em células que já haviam se tornado resistentes ao tratamento com inibidores de PARP, restaurou a responsividade aos fármacos. Em experimentos com xenoenxertos tumorais, o UNI418 retardou o crescimento tumoral, especialmente quando usado em conjunto com o inibidor de PARP Olaparib, inclusive em modelos projetados para imitar cânceres resistentes ao tratamento.

Uma terceira abordagem vem de um consórcio europeu que inclui cientistas da Dublin City University (DCU) e da University of Limerick (UL), juntamente com a Chimie ParisTech, a Chalmers University of Technology e o Sahlgrenska University Hospital. A equipe desenvolveu uma nova estratégia química para projetar compostos à base de metais capazes de danificar o DNA de células cancerosas. Usando a química clique (click chemistry), eles criaram uma família de compostos conhecidos como ligantes tri-click, que, quando combinados com íons de cobre, formam agentes artificiais contendo metais projetados para cortar o DNA. Essas moléculas cortam o DNA por um mecanismo químico distinto em comparação com os quimioterápicos existentes, e a estratégia pode evitar alguns dos mecanismos típicos que os cânceres usam para se tornar resistentes. A pesquisa, publicada na revista Nature, concentra-se em compostos em estágio inicial que podem formar a base de futuras terapias, principalmente em cânceres que se tornam resistentes ao tratamento.