Tres equipos de investigación revelan nuevas estrategias para superar la resistencia a los fármacos oncológicos
Las nuevas estrategias para superar la resistencia a los fármacos oncológicos se dirigen a las células persistentes, desactivan la reparación del ADN con UNI418 y utilizan ligandos tri-click para dañar el ADN. Los hallazgos podrían ayudar a que los tumores resistentes vuelvan a ser sensibles al tratamiento.
Los investigadores han presentado nuevas estrategias para superar la resistencia a los fármacos oncológicos, dirigidas a las células tumorales que sobreviven al tratamiento, a la maquinaria de reparación del ADN de la que dependen los cánceres resistentes y a nuevos compuestos que dañan el ADN. Los enfoques incluyen una plataforma robótica que revela vulnerabilidades compartidas entre las células persistentes, una pequeña molécula llamada UNI418 que desactiva proteínas clave de reparación del ADN, y una familia de ligandos tri-click que cortan el ADN mediante un mecanismo químico distinto.
Los fármacos oncológicos pueden reducir los tumores de crecimiento rápido, pero a veces sobreviven unas pocas células tumorales. Estas células 'persistentes' siembran nuevos tumores, obligando a los pacientes con cáncer a someterse a agotadores ciclos de pruebas y tratamientos. Las células persistentes son raras —apenas una de cada mil células tumorales— y son genéticamente idénticas al tumor, lo que dificulta su detección. Para averiguar cómo vencerlas, investigadores de UC San Francisco construyeron un sistema robótico que trata a la vez miles de microtumores en el laboratorio. El sistema reveló características compartidas entre las células persistentes que podrían ayudar a explicar por qué el cáncer reaparece. Los hallazgos aparecen en Science Advances.
El equipo reunió 94 fármacos candidatos que otros laboratorios habían señalado como posibles terapias contra las células persistentes y probó cada uno a diferentes dosis en células persistentes de dos tipos de cáncer de pulmón tratados con terapias estándar. De los fármacos probados, nueve debilitaron de forma consistente las células persistentes, lo que sugiere que estas células podrían compartir vulnerabilidades comunes, incluso si habían surgido en diferentes condiciones de tratamiento. 'Esperábamos que cada tumor se comportara como un caso especial', dijo un profesor de Química Farmacéutica de UCSF y coautor sénior. 'En cambio, encontramos patrones que se mantenían en muchas muestras diferentes, lo que sugiere que puede haber reglas subyacentes que ayuden a predecir qué terapias tienen más probabilidades de funcionar'. El equipo planea ampliar la plataforma para incluir más tipos de tumor y condiciones de tratamiento.
En un esfuerzo aparte, investigadores del Institute for Basic Science (IBS) y de la Universidad de Chungnam identificaron una pequeña molécula llamada UNI418 que puede alterar la capacidad de reparación del ADN en el cáncer. Las células cancerosas a menudo sobreviven al tratamiento reparando el daño en el ADN que la terapia pretende causar, apoyándose en la recombinación homóloga, un proceso de reparación del ADN que depende de proteínas como RAD51 y CHK1. Cuando las células cancerosas se expusieron a UNI418, los niveles de estas proteínas disminuyeron significativamente. La molécula activa el complejo ubiquitina ligasa Cul4A, una vía de eliminación de proteínas que marca proteínas específicas para su destrucción.
El equipo descubrió que UNI418 interfiere con el metabolismo del fosfato de inositol, reduciendo los niveles de IP6, que normalmente mantiene bajo control la actividad de Cul4A. Con IP6 reducido, Cul4A colabora con una proteína adaptadora llamada WDR5 para marcar a RAD51 para su destrucción, desactivando la recombinación homóloga. El resultado se asemeja a una deficiencia en la reparación del ADN, incluso en células cancerosas que previamente habían recuperado sus capacidades de reparación. En estudios basados en células, UNI418 hizo que las células cancerosas fueran mucho más sensibles a los inhibidores de PARP, y en células que ya se habían vuelto resistentes al tratamiento con inhibidores de PARP, restauró su respuesta a los fármacos. En experimentos con xenoinjertos tumorales, UNI418 frenó el crecimiento tumoral, especialmente cuando se usó junto con el inhibidor de PARP Olaparib, incluso en modelos diseñados para imitar cánceres resistentes al tratamiento.
Un tercer enfoque proviene de un consorcio europeo que incluye científicos de Dublin City University (DCU) y la Universidad de Limerick (UL), junto con Chimie ParisTech, Chalmers University of Technology y el Hospital Universitario Sahlgrenska. El equipo desarrolló una nueva estrategia química para diseñar compuestos a base de metales capaces de dañar el ADN de las células cancerosas. Mediante la química clic, crearon una familia de compuestos conocidos como ligandos tri-click que, al combinarse con iones de cobre, forman agentes artificiales que contienen metales y están diseñados para cortar el ADN. Estas moléculas cortan el ADN mediante un mecanismo químico distinto al de los fármacos de quimioterapia existentes, y la estrategia podría evitar algunos de los mecanismos típicos que utilizan los cánceres para volverse resistentes. La investigación, publicada en la revista Nature, se centra en compuestos en fase inicial que podrían sentar las bases de futuras terapias, especialmente en cánceres que se vuelven resistentes al tratamiento.