Trois équipes de recherche dévoilent de nouvelles stratégies pour vaincre la résistance aux médicaments anticancéreux

Des chercheurs ont rapporté de nouvelles stratégies pour surmonter la résistance aux médicaments anticancéreux, ciblant les cellules tumorales qui survivent au traitement, la machinerie de réparation de l'ADN sur laquelle les cancers résistants s'appuient, et de nouveaux composés endommageant l'ADN. Les approches comprennent une plateforme robotique qui révèle des vulnérabilités partagées parmi les cellules persistantes, une petite molécule appelée UNI418 qui désactive des protéines clés de réparation de l'ADN, et une famille de ligands tri-click qui coupent l'ADN par un mécanisme chimique distinct.

Les médicaments anticancéreux peuvent réduire les tumeurs à croissance rapide, mais parfois quelques cellules tumorales survivent. Ces cellules « persistantes » donnent naissance à de nouvelles tumeurs, forçant les patients atteints de cancer à des cycles pénibles de tests et de traitements. Les cellules persistantes sont rares — aussi peu qu'une sur mille cellules tumorales — et elles sont génétiquement identiques à la tumeur, ce qui les rend difficiles à trouver. Pour comprendre comment les vaincre, des chercheurs de l'UC San Francisco ont construit un système robotique qui traite des milliers de mini-tumeurs à la fois en laboratoire. Le système a révélé des caractéristiques communes parmi les cellules persistantes qui pourraient aider à expliquer pourquoi le cancer récidive. Ces résultats sont publiés dans Science Advances.

L'équipe a rassemblé 94 candidats médicaments que d'autres laboratoires avaient signalés comme des thérapies potentielles contre les cellules persistantes et a testé chacun à différentes doses sur des cellules persistantes issues de deux types de cancer du poumon traités par des thérapies standard. Parmi les médicaments testés, neuf ont systématiquement affaibli les cellules persistantes, suggérant que ces cellules pourraient partager des vulnérabilités communes, même si elles étaient apparues dans des conditions de traitement différentes. « Nous nous attendions à ce que chaque tumeur se comporte comme un cas particulier », a déclaré un professeur de chimie pharmaceutique à l'UCSF et co-auteur principal. « Au lieu de cela, nous avons trouvé des schémas qui tenaient dans de nombreux échantillons différents, suggérant qu'il pourrait exister des règles sous-jacentes qui aident à prédire quelles thérapies sont les plus susceptibles de fonctionner. » L'équipe prévoit d'étendre la plateforme pour inclure davantage de types de tumeurs et de conditions de traitement.

Dans un effort distinct, des chercheurs de l'Institute for Basic Science (IBS) et de l'Université Chungnam ont identifié une petite molécule appelée UNI418 qui peut perturber la capacité de réparation de l'ADN des cellules cancéreuses. Les cellules cancéreuses survivent souvent au traitement en réparant les dommages à l'ADN que la thérapie est censée provoquer, en s'appuyant sur la recombinaison homologue, un processus de réparation de l'ADN qui dépend de protéines telles que RAD51 et CHK1. Lorsque les cellules cancéreuses ont été exposées à UNI418, les niveaux de ces protéines ont chuté de manière significative. La molécule active le complexe ubiquitine ligase Cul4A, une voie d'élimination des protéines qui marque des protéines spécifiques pour destruction.

L'équipe a découvert que UNI418 interfère avec le métabolisme de l'inositol phosphate, réduisant les niveaux d'IP6, qui maintient normalement l'activité de Cul4A sous contrôle. Avec la réduction d'IP6, Cul4A travaille avec une protéine adaptatrice appelée WDR5 pour cibler RAD51 en vue de sa destruction, arrêtant ainsi la recombinaison homologue. Le résultat ressemble à un déficit de réparation de l'ADN, même dans les cellules cancéreuses qui avaient auparavant retrouvé leurs capacités de réparation. Dans des études cellulaires, UNI418 a rendu les cellules cancéreuses beaucoup plus sensibles aux inhibiteurs de PARP, et dans les cellules déjà résistantes au traitement par inhibiteurs de PARP, il a restauré leur réponse aux médicaments. Dans des expériences de xénogreffe tumorale, UNI418 a ralenti la croissance tumorale, en particulier lorsqu'il était utilisé avec l'inhibiteur de PARP Olaparib, y compris dans des modèles conçus pour imiter les cancers résistants au traitement.

Une troisième approche provient d'un consortium européen comprenant des scientifiques de la Dublin City University (DCU) et de l'Université de Limerick (UL), ainsi que de Chimie ParisTech, de l'Université de technologie Chalmers et de l'Hôpital universitaire Sahlgrenska. L'équipe a développé une nouvelle stratégie chimique pour concevoir des composés à base de métal capables d'endommager l'ADN des cellules cancéreuses. Grâce à la chimie click, ils ont créé une famille de composés connus sous le nom de ligands tri-click, qui, combinés à des ions de cuivre, forment des agents artificiels contenant des métaux conçus pour cliver l'ADN. Ces molécules coupent l'ADN par un mécanisme chimique distinct de celui des médicaments de chimiothérapie existants, et cette stratégie pourrait éviter certains des mécanismes typiques utilisés par les cancers pour devenir résistants. La recherche, publiée dans la revue Nature, se concentre sur des composés à un stade précoce qui pourraient constituer la base de futures thérapies, en particulier dans les cancers qui deviennent résistants au traitement.