Neue Strategien zur Überwindung von Arzneimittelresistenzen bei Krebs aus drei Forschungsgruppen

Forscher haben neue Strategien zur Überwindung von Resistenzen gegen Krebsmedikamente vorgestellt, die sich gegen die Tumorzellen richten, die eine Behandlung überleben, gegen die DNA-Reparaturmaschinerie, auf die resistente Krebsarten angewiesen sind, und gegen neue DNA-schädigende Verbindungen. Zu den Ansätzen gehören eine Roboterplattform, die gemeinsame Schwachstellen von Persister-Zellen aufdeckt, ein kleines Molekül namens UNI418, das wichtige DNA-Reparaturproteine lahmlegt, sowie eine Familie von Tri-Click-Liganden, die DNA über einen eigenen chemischen Mechanismus schneiden.

Krebsmedikamente können schnell wachsende Tumore verkleinern, aber manchmal überleben einige Tumorzellen. Diese „Persister"-Zellen sind der Ursprung neuer Tumore und zwingen Krebspatienten in einen mühsamen Kreislauf aus Untersuchungen und Behandlungen. Persister-Zellen sind selten – nur etwa eine von tausend Tumorzellen – und sie sind genetisch identisch mit dem Tumor, was sie schwer auffindbar macht. Um herauszufinden, wie man sie besiegen kann, entwickelten Forscher der UC San Francisco ein Robotersystem, das im Labor Tausende von Mini-Tumoren gleichzeitig behandelt. Das System deckte gemeinsame Merkmale von Persister-Zellen auf, die erklären könnten, warum Krebs zurückkehrt. Die Ergebnisse erscheinen in Science Advances.

Das Team sammelte 94 Arzneimittelkandidaten, die andere Labore als mögliche Persister-Therapien eingestuft hatten, und testete jeden in verschiedenen Dosierungen an Persister-Zellen aus zwei Arten von Lungenkrebs, die mit Standardtherapien behandelt worden waren. Von den getesteten Medikamenten schwächten neun die Persister-Zellen durchgängig, was darauf hindeutet, dass Persister-Zellen gemeinsame Schwachstellen aufweisen könnten, selbst wenn sie unter unterschiedlichen Behandlungsbedingungen entstanden waren. „Wir erwarteten, dass sich jeder Tumor als eigener Sonderfall verhält", sagte ein Professor für Pharmazeutische Chemie an der UCSF und Co-Senior-Autor. „Stattdessen fanden wir Muster, die über viele verschiedene Proben hinweg Bestand hatten, was darauf hindeutet, dass es zugrunde liegende Regeln geben könnte, die vorhersagen helfen, welche Therapien am ehesten wirken." Das Team plant, die Plattform auf weitere Tumortypen und Behandlungsbedingungen auszuweiten.

In einem separaten Vorhaben identifizierten Forscher des Institute for Basic Science (IBS) und der Chungnam University ein kleines Molekül namens UNI418, das die DNA-Reparaturfähigkeit von Krebszellen stören kann. Krebszellen überleben eine Behandlung oft, indem sie die DNA-Schäden reparieren, die die Therapie verursachen soll – mithilfe der homologen Rekombination, eines DNA-Reparaturprozesses, der von Proteinen wie RAD51 und CHK1 abhängt. Wenn Krebszellen UNI418 ausgesetzt wurden, sanken die Konzentrationen dieser Proteine deutlich. Das Molekül aktiviert den Cul4A-Ubiquitin-Ligase-Komplex, einen Protein-Entsorgungsweg, der bestimmte Proteine für den Abbau markiert.

Das Team fand heraus, dass UNI418 den Inositolphosphat-Stoffwechsel stört und den Spiegel von IP6 senkt, das normalerweise die Cul4A-Aktivität unter Kontrolle hält. Bei reduziertem IP6 arbeitet Cul4A mit einem Adapterprotein namens WDR5 zusammen, um RAD51 für den Abbau zu markieren und die homologe Rekombination abzuschalten. Das Ergebnis ähnelt einem DNA-Reparaturdefekt, selbst in Krebszellen, die zuvor ihre Reparaturfähigkeiten wiedererlangt hatten. In Zellstudien machte UNI418 Krebszellen deutlich empfindlicher gegenüber PARP-Inhibitoren, und in Zellen, die bereits resistent gegen eine PARP-Inhibitor-Behandlung geworden waren, stellte es ihre Empfindlichkeit gegenüber den Medikamenten wieder her. In Tumor-Xenograft-Experimenten verlangsamte UNI418 das Tumorwachstum, insbesondere in Kombination mit dem PARP-Inhibitor Olaparib, auch in Modellen, die therapieresistente Krebserkrankungen nachahmen sollten.

Ein dritter Ansatz stammt von einem europäischen Konsortium mit Wissenschaftlern der Dublin City University (DCU) und der University of Limerick (UL) sowie der Chimie ParisTech, der Chalmers University of Technology und dem Sahlgrenska University Hospital. Das Team entwickelte eine neue chemische Strategie zur Entwicklung metallbasierter Verbindungen, die die DNA von Krebszellen schädigen können. Mithilfe der Click-Chemie erzeugten sie eine Familie von Verbindungen, die als Tri-Click-Liganden bekannt sind und in Kombination mit Kupferionen künstliche metallhaltige Wirkstoffe bilden, die DNA spalten sollen. Diese Moleküle schneiden DNA über einen anderen chemischen Mechanismus als herkömmliche Chemotherapeutika, und die Strategie könnte einige der typischen Mechanismen umgehen, mit denen Krebsarten resistent werden. Die im Fachjournal Nature veröffentlichte Forschung konzentriert sich auf Verbindungen im Frühstadium, die die Grundlage künftiger Therapien bilden könnten, insbesondere bei Krebsarten, die gegen eine Behandlung resistent werden.