3つの研究チームが標的型がん治療に向けたナノ粒子プラットフォームを前進
3つの研究機関の科学者らが、腫瘍への薬剤送達精度を高めつつ副作用を抑えることを狙ったナノ粒子ベースの送達システムをそれぞれ開発した。DNAナノマシン、リンパ節で作動する免疫療法ナノ粒子、腫瘍部位でナノファイバーへ変形するプラットフォームなど、多様なアプローチが報告されている。
3つの独立した研究チームが、健康な組織への損傷を最小限に抑えつつ、がん治療を腫瘍へより精密に送達することを狙った新規のナノ粒子ベース戦略を開発した。
Southern Medical Universityの珠江医院で、張超（Chao Zhang）教授が率いるチームは、小細胞肺がん（SCLC）における化学療法抵抗性を克服するため、DNAナノマシン（DNA nanomachine）に基づく薬物送達システムを開発した。同チームはPRMT1/SOX2シグナル伝達軸をSCLCの化学療法抵抗性を駆動する主要因として同定し、時間的にプログラムされた薬物放出が可能なDNAナノマシンを設計した。このシステムはPRMT1阻害薬DCLX069とcisplatinを同時に搭載し、腫瘍細胞内でプログラムされた治療シーケンスを実現する。すなわち、DCLX069を迅速に放出して腫瘍幹細胞性を抑制した後、cisplatinを徐放して細胞傷害効果を最大化する。
結果は、PRMT1が化学療法抵抗性SCLC細胞で著明に上方制御され、患者の不良予後と密接に相関することを示した。機序研究により、PRMT1がSOX2媒介性の腫瘍幹細胞性を活性化することで化学療法抵抗性を促進することが明らかになった。PRMT1の阻害により幹細胞性が有意に低下し、cisplatinへの感受性が増強した。DNAナノマシンはin vitroおよびin vivoの両方で優れた腫瘍標的化能を示した。細胞および動物モデルにおいて、このナノ治療（nanotherapeutic）システムはSCLCの化学療法抵抗性を効果的に逆転させ、腫瘍増殖を有意に抑制した。従来の静脈内cisplatin投与と比べ、DNAナノマシンはcisplatin関連の血液毒性および腎毒性を顕著に低減し、明らかな免疫原性反応も誘発しなかった。本研究は学術誌Researchに掲載された。
McGill UniversityおよびRosalind and Morris Goodman Cancer Instituteの科学者らは、リンパ節へ転移したがんの治療を想定したがん免疫療法の送達に向け、別のアプローチを開発した。研究者らは既存の免疫療法薬を工学的に設計したナノ粒子に封入し、血流を介して移動したのち、がんに侵されたリンパ節へ到達すると薬剤を放出・活性化するようにした。Canada Research Chair in Biomaterials and Biomacromolecule Deliveryによれば、これらのナノ粒子はがん性リンパ節に豊富な分子を感知し、必要な場所でのみ薬剤を活性化できる一方、健常組織では薬剤は不活化のまま最終的に分解される。
Proceedings of the National Academy of Sciences（PNAS）に掲載されたマウスモデルの結果は、標準的な静脈内免疫療法と比較して、これらのナノ粒子が有害な副作用を低減し、有効性を改善したことを示した。この実験的アプローチは、重要な課題の解決を狙う。すなわち、がんに侵されたリンパ節はしばしば外科的に切除されるが、この処置は免疫系を弱め得る。チームは現在、臨床試験を開始する前に、他の前臨床研究で安全性を評価している。
UC Davis Comprehensive Cancer Centerの研究者らは、体内を微小粒子として移動し、がん部位に到達するとナノファイバー（nanofiber）ネットワークへと形状変換する変形可能ナノ粒子（transformable nanoparticles）を検証している。これらの繊維は腫瘍に付着する一方、肝臓や肺などの健常臓器ではより速やかに自然消失するため、標的化が組み込まれたシステムとなる。この研究は、UC Davis Healthの生化学・分子医学部門および血液・腫瘍内科学部門に所属するDistinguished ProfessorのKit S. Lamが主導している。本研究はこのほど、$3.1 millionのNational Institutes of Health（NIH）R01研究プロジェクト助成を獲得した。
ナノ粒子が腫瘍の周囲に微小繊維の網を形成すると、研究者らは高い特異性を持つ「click chemistry」反応を用いて治療分子を送達できる。この第2段階により、臨床医は小分子薬、毒素、免疫増強分子またはタンパク質など、免疫系の抗腫瘍効果を増強し得る薬剤を必要に応じて追加できる。ナノ粒子は腫瘍領域に最大1週間留まる一方、肝臓や肺などの健常臓器からはわずか2日以内に消失する。
UC Davisチームはこれを、2成分・2段階戦略と呼ぶ。すなわち、ナノ粒子が腫瘍を見つけて長期持続する分子フレームワークへ変換し、その後、医師が治療薬を投与して薬物送達システムに結合（ロックオン）させ、腫瘍微小環境内で作用させるというものである。本プロジェクトには3つの主要目標がある。非小細胞肺がんなどのがんに見られる受容体を標的とするナノ粒子の設計・改良、先進的画像化により生体内でのナノ粒子挙動を理解すること、そして前臨床がんモデルで本アプローチの安全性と有効性を検証することである。