ゲノミクス主導の創薬：アストラゼネカのCNV研究、Helix提携、Quotientプラットフォーム

アストラゼネカは、Nature誌に47万人以上を対象としたコピー数多型（CNV）の大規模解析（この種の研究としては最大級のもの）を発表し、創薬に向けた臨床ゲノムデータへのアクセスに関してHelixと複数年にわたる契約を結んだ。また、別途、Quotient Therapeuticsは、疾患を引き起こす変異の発見を目的とした体細胞ゲノミクスプラットフォームを推進している。

Nature誌に掲載された最新の研究では、大きなDNA欠失または重複—コピー数多型（CNV）と呼ばれる—を特徴づけ、これまでで最大級のCNV解析の一つを構築した。結果はAZPheWASポータルを通じて公開されている。アストラゼネカによると、ヒト遺伝学的知見を伴う創薬ターゲットは、医薬品として承認される可能性が最大7倍高いという。領域が重複すると、遺伝子がタンパク質を過剰に産生し、疾患に寄与する可能性がある。一方、領域が欠失すると、産生されるタンパク質が減少する。場合によっては、タンパク質レベルの不足が疾患リスクを低下させ、遺伝的レジリエンスと呼ばれる自然な防御機構が明らかになる。複数の祖先集団を対象とした解析では、HNF1B遺伝子を含む重複が、HNF1Bタンパク質レベルの上昇と慢性腎臓病の発症リスク増加と関連することが判明した。また、IGHE遺伝子の欠失がIgEレベルを有意に低下させ、喘息およびアレルギー疾患の発症に対する自然な防御をもたらすことも見いだされた。

別の動きとして、Helixはアストラゼネカと複数年にわたる契約を結んだと発表した。これにより、製薬大手は創薬・開発のために、拡張エクソームおよび縦断的臨床データを含むGenoSphereリサーチコホートへのアクセスを得る。財務条件は開示されなかった。Helixのデータベースには、患者あたり平均13年分の電子カルテ、臨床エクソームおよび全ゲノムのバックボーンデータ、第三者による医療・薬局・死亡保険請求データが含まれる。参加者は完全な同意を得ており、追跡研究のためにアプローチすることが可能である。Helixは今年、グラクソ・スミスクラインと、昨年はAlnylamと同様の契約を結んでいる。

Quotient Therapeuticsは、高精度のゲノムシーケンシングと計算解析を組み合わせ、体細胞変異を特定して創薬ターゲットに変換する体細胞ゲノミクスプラットフォームを開発している。体細胞変異は、細胞分裂や環境曝露への応答に伴って蓄積し、組織全体に遺伝的変異を生み出す。変異率は時間的に一定であり、60歳の人の血球には、30歳の人に比べて2倍の変異がある。成人には約100億のTリンパ球クローンが存在し、60歳までに細胞あたり平均2,000の変異が生じる。これは、毎秒1万の変異がTリンパ球で生成されることに相当する。60歳までに、ゲノムの30億塩基のそれぞれが平均6,000回変異することになる。体細胞変異はまた、がん以外の多くの疾患の生物学において原因的な役割を果たしており、一部の変異は細胞を疾患プロセスから保護し、他の変異は疾患を駆動する。Quotientは、保護的変異を模倣する薬剤や、疾患駆動変異の影響を逆転させる薬剤の開発を目指している。