ゲノミクスと空間マルチオミクスが精密医療を研究から臨床へ押し上げる

分子レベルの疾患シグネチャーは、技術・生物学・計算科学の進歩を取り込みながら、ゲノミクスを研究から、腫瘍学、新生児医療、希少疾患、薬理ゲノミクスにおける実用的な臨床応用へと変貌させつつある。次世代シーケンシング（NGS）、機能ゲノミクス、パンゲノミクス、ゲノム工学、AIベースの解析ツールからなるエコシステムが、予測・予防・個別化に重心を移すことで医療を変えつつある。

全ゲノムシーケンス（WGS）は標準診断に組み込まれ、超迅速シーケンスにより数時間という短時間で遺伝学的診断を可能にすることで、小児医療と救急医療に革命をもたらした。分散型クラウド・ナノポア技術により、8時間未満で遺伝性疾患の迅速診断が可能となり、小児および成人のICUで重篤な患者に対する救命的治療を促進した。ニューヨーク市のGUARDIANイニシアチブは、直ちに臨床介入が必要となり得る状態に関連する遺伝子について新生児100,000人をスクリーニングし、従来の新生児スクリーニング・パネルでは見落とされていたであろう実行可能なバリアントを、スクリーニング対象児の約3.7%で同定することに成功した。英国およびその他の主要国は、すべての新生児にWGSを実装することを決定しており、精密医療は疾患の診断から始まるのではなく、新生児から始まるというパラダイムシフトを示している。

がん診療は臓器別治療から、生物学に基づく治療決定へと進化しており、この転換の基盤となっているのが包括的ゲノムプロファイリング（CGP）である。腫瘍特異的ゲノム解析は個別化医療の基盤と考えられており、最適な治療選択肢と予後の判定、ならびに微小残存病変（MRD）ステータスの評価・管理に用いられる。TP53、EGFR、KRAS、PIK3CA、APCなどの最も一般的なドライバー変異は広く知られており、非小細胞肺がん（NSCLC）、乳がん、大腸がん、前立腺がん、メラノーマなど、さまざまな固形腫瘍で認められる。異なる臓器でがんを駆動するこれらの変異の多くには多様な分子標的治療が存在し、CGPにより、特定の変異を有する患者を適切な治療へより精密にマッチングできる。

CGPの有効性は、これまでのところNSCLC治療の意思決定において最も大きな影響をもたらしてきた。これは、進行期で広範なバイオマーカー検査を促し、分子標的治療で対処可能な実行可能変異を明らかにすることを推奨したガイドラインにより推進された。CGPは現在、最も頻度が高く致死率も高い多くのがんで治療方針に影響を与えている。BRCA1およびBRCA2変異を有するHER2陰性乳がん患者を対象としたolaparibのOlympiA臨床試験では、補助療法（アジュバント）として同薬が有益であることが示され、手術や放射線治療などの一次介入の直後に投与することで、その後の年における死亡リスクが最大32%低下したことを示すデータが得られた。

リキッドバイオプシーと循環腫瘍DNA（ctDNA）は、耐性変異の検出や非侵襲的な疾患モニタリングを可能にし、がん診療におけるCGPの有用性をさらに高めた。これらの技術により、がん診療は反応的なパラダイムから先回りするパラダイムへと移行できるようになった。過去10年で、挿入・欠失（indels）、コピー数バリアント、構造バリアントを捕捉するハイブリッド・パネルが登場した。これらのアッセイに現在含まれる腫瘍変異負荷（TMB）やマイクロサテライト不安定性（MSI）-highといったより複雑なシグネチャーは、免疫療法の選択に情報を提供し得る。過去5年では、融合遺伝子やスプライス・バリアントの検出を改善するためにRNA-seqが導入され、RNAをシーケンスすることでDNAのみの場合と比べ融合の同定確率が15～20%高くなると関連づけられると同時に、腫瘍活動のより明瞭なスナップショットも得られるようになった。

世界では3億人以上が希少遺伝性疾患に罹患しており、多くが結論の出ないまま何年も検査を受け続けている。全エクソームおよび全ゲノムシーケンスは、研究によっては、症例研究対象者の60%に確定的な神経学的診断をもたらしてきた。迅速な分子診断は、臨床家がより早期に介入し得ることを支援し、患者およびその親族における医学的・遺伝学的検査を促進するとともに、より有効かつ効率的な臨床意思決定を可能にする。世界の人口ゲノムおよびヒト・パンゲノムの取り組みと目標は、グローバルなバリアント解釈と診断の公平性に寄与し得る能力を示している。

薬理ゲノミクス検査は、有害薬物反応や治療失敗の確率上昇を予見し、明らかにする。エビデンスは、特定の酵素機能を規定し、遺伝子バリアントにより薬物代謝がどのように異なるかを決定することで、ゲノミクスが化学療法薬や抗うつ薬など主要薬剤の用量設定に影響することを示している。日常診療での利用が増えるにつれ、薬理ゲノミクスは電子カルテおよび臨床意思決定支援システムにおけるルーチン機能の一つになることが見込まれている。

CRISPR技術は、ラボおよび研究ベースのツールから、臨床・治療応用へと前進している。2025年までに、CRISPRアプローチは臨床グレードの治療パイプラインの進展と規制当局による承認が見込まれている。

空間マルチオミクスは、これまで不可能だった方法で患者検体を直接解析することを可能にする。空間生物学は、2つの重要な問い、すなわち「検体にどの細胞が存在するのか」と「それらは何をしているのか」に同時に答えることを研究者に可能にする。空間技術が登場する以前、研究者はバルク解析に依存せざるを得ず、検体全体における遺伝子またはタンパク質発現の概観しか得られなかった。単一細胞手法の登場により結果を絞り込むことは可能になったが、これらの手法でも組織アーキテクチャや細胞間相互作用に関する詳細情報は提供できない。

Mayo ClinicのSpatial Multiomics Coreでは、受ける依頼の大半が腫瘍学に集中しており、腫瘍と免疫細胞の相互作用を解明することが基盤となる生物学を理解するうえで不可欠である。同コアは、初期発見を超えて、疾患経過および医療介入に対する患者反応のモニタリングへと拡張するオミクス技術を積極的に開発している。進行中のプログラムでは、空間的文脈の中でRNAおよびCRISPRベース治療薬が細胞標的に及ぼす影響を追跡している。

最近の研究では、研究者らが高解像度の空間トランスクリプトミクスを用い、空間的文脈がMerkel細胞がん（MCC）という希少だが侵襲性の高い皮膚がんにおける遺伝子発現と腫瘍細胞の可塑性にどのように影響し得るかを明らかにした。これにより、腫瘍挙動の潜在的な予後マーカーおよび耐性を防ぐための治療標的が同定された。MCC細胞が正常なケラチノサイトに取り囲まれている場合、同じ遺伝的背景を保っていても、より正常に近い状態にもなる。研究者らが約4年前に研究で空間トランスクリプトミクスを使い始めて以来、市販の装置やツールが提供するスループット、解像度、カバレッジの面で顕著な技術的進歩が見られている。