科学者が新たな遺伝性疾患を発見、早期老化と認知機能障害を引き起こす
研究者らが早期老化と認知機能障害を特徴とする新たな遺伝性疾患を特定し、IVNS1ABP遺伝子の変異に起因することを突き止めた。細胞リプログラミングを用いて、この変異がアクチン動態の変化を通じて細胞分裂時に細胞老化とDNA損傷を引き起こすことを発見した。患者由来幹細胞モデルが希少疾患の研究と治療法開発の可能性を示している。
科学者が早期老化と脳機能障害を特徴とする新たな遺伝性疾患を定義した。研究チームはゲノムシーケンシングと細胞リプログラミングを組み合わせ、この新たに発見された疾患に苦しむ患者で観察される症状を引き起こす遺伝子変異を特定し、そのメカニズムを研究した。
研究者らはこの疾患をIVNS1ABP遺伝子の変異に起因すると突き止めた。この遺伝子はインフルエンザウイルス非構造タンパク質-1結合タンパク質（IVNS1ABP）を構築するための指令コードを保持している。この遺伝子とタンパク質に関する研究は比較的少なく、これまで老化生物学、早期老化疾患、または神経障害と関連付けられたことはなかった。
この遺伝子変異の影響を探るため、科学者らは影響を受けた患者から皮膚細胞サンプルを取得し、それを人工多能性幹細胞（iPS細胞）にリプログラミングした。これらの細胞は、幹細胞よりも成熟しているが、まだニューロンや他の脳細胞・神経細胞ではない状態に誘導された。顕微鏡下で、研究者らは変異を持つ患者由来細胞が、疾患のない兄弟からリプログラミングされた対照群と比較してはるかに遅く増殖することを発見した。
この緩慢な増殖は、細胞が「ゾンビ様」状態と呼ばれる細胞老化に入ったことを示唆していた。DNA損傷はしばしば細胞を老化状態にする原因となる。研究チームが遺伝的損傷のマーカーを調べたところ、ゲノム損傷の3つの異なる指標と、細胞老化に関連する細胞周期阻害遺伝子CDKN2Aの発現レベルの上昇を発見した。
追跡実験により、DNA損傷は細胞分裂中に発生しており、細胞死を引き起こすほど深刻である可能性があることが示された。変異遺伝子は細胞分裂との直接的な関連が知られていなかったため、研究者らは彼らの観察が複数のタンパク質間の相互作用によるものかもしれないと仮説を立てた。彼らの実験では、関与する可能性のある14の潜在的なタンパク質のリストが作成された。そのうち10個はアクチンに関連しており、アクチンは細胞に形状と構造を与える構造要素の1つである。
細胞分裂中、アクチンフィラメントは固定構造を形成する必要があり、通常は非常に丸く均一なリング構造を形成する。しかし変異細胞では、変化したアクチンは縮小し不規則な形状のリングを形成するため、細胞は対称的に引き離されず、損傷を受ける。科学者らは、この変異が細胞がアクチン固定構造を構築する動的プロセスを正確に調整する方法に影響を与えていると疑った。
研究チームは、変異細胞がアクチン動態を変化させており、化学物質で処理することでアクチン構造を安定化させ、正常な細胞分裂率を改善できることを実証した。研究者らはすでに、分子プロセスのいくつかの段階を修正すれば、少なくとも細胞モデルではいくつかの欠陥を修正できることを示している。