La FDA examine giredestrant associé à everolimus dans le cancer du sein ER-positif avec mutation ESR1

La FDA a accepté d’examiner une demande d’autorisation de mise sur le marché (new drug application, NDA) visant l’approbation de giredestrant en association avec everolimus pour le traitement de patientes atteintes d’un cancer du sein localement avancé ou métastatique avec mutation de ESR1, récepteur aux œstrogènes (ER)-positif et HER2-négatif, après une récidive ou une progression sous un schéma antérieur reposant sur une hormonothérapie. La FDA a fixé au 18 décembre 2026 la date cible d’action au titre du Prescription Drug User Fee Act.

L’acceptation du dossier s’appuie sur l’étude de phase 3 evERA Breast Cancer (NCT05306340), qui a montré que giredestrant plus everolimus réduisait de 62% le risque de progression de la maladie ou de décès par rapport à l’hormonothérapie standard (standard-of-care, SOC) plus everolimus chez les patientes présentant une maladie avec mutation ESR1 (HR, 0.38 ; IC à 95%, 0.27-0.54 ; P < .0001). Dans cette population, la survie sans progression médiane (PFS) était de 9.99 mois (IC à 95%, 8.08-12.94) vs 5.45 mois (IC à 95%, 3.75-5.62), respectivement. Les taux de PFS à 12 mois dans ces bras respectifs étaient de 40.5% et 15.2%.

Parmi les patientes évaluables de la population avec mutation ESR1, le taux de réponse objective (ORR) était de 26.6% dans le bras giredestrant (n = 94) vs 13.8% dans le bras SOC (n = 94 ; différence, 12.8% ; IC à 95%, 0.48%-24.7%). Les durées médianes de réponse (DOR) étaient de 14.88 mois (IC à 95%, 9.10-non évaluable ; n = 25) vs 7.33 mois (IC à 95%, 3.84-NE ; n = 13), respectivement.

Dans la population en intention de traiter (intention-to-treat, ITT), le schéma à base de giredestrant (n = 183) a réduit de 44% le risque de progression de la maladie ou de décès par rapport au bras contrôle (n = 190 ; HR, 0.56 ; IC à 95%, 0.44-0.71 ; P < .0001). Les PFS médianes dans ces bras respectifs étaient de 8.77 mois (IC à 95%, 6.60-9.59) vs 5.49 mois (IC à 95%, 4.01-5.59). Les taux de PFS à 12 mois dans ces bras respectifs étaient de 34.1% et 18.1%.

Bien que les données de survie globale (overall survival, OS) n’aient pas été matures au moment de l’analyse, une tendance favorable a été observée en faveur du bras giredestrant, tant dans la population avec mutation ESR1 (HR, 0.62 ; IC à 95%, 0.38-1.02 ; P = .0566) que dans la population ITT (HR, 0.69 ; IC à 95%, 0.47-1.00 ; P = .0473). Le suivi de l’OS devrait se poursuivre.

L’étude evERA Breast Cancer était une étude ouverte, multicentrique, ayant inclus des patientes atteintes d’un cancer du sein ER-positif, HER2-négatif, localement avancé ou métastatique, ayant déjà reçu un traitement par inhibiteur de CDK4/6 et hormonothérapie, soit en situation adjuvante, soit en situation localement avancée/métastatique. Les critères de jugement coprimaires étaient la PFS évaluée par l’investigateur dans les populations avec mutation ESR1 et en intention de traiter. Les principaux critères secondaires comprenaient la survie globale, l’ORR, la DOR, le taux de bénéfice clinique et la tolérance.

S’il est approuvé, giredestrant plus everolimus pourrait constituer la première et la seule association orale de dégradeur sélectif du récepteur aux œstrogènes (selective estrogen receptor degrader, SERD) approuvée après exposition à un inhibiteur de CDK4/6. Giredestrant est un SERD oral non stéroïdien de nouvelle génération, et un antagoniste complet, conçu pour obtenir une inhibition profonde et durable de la signalisation de ER. En déclenchant la dégradation du récepteur aux œstrogènes, il bloque à la fois la signalisation dépendante du ligand et la signalisation indépendante du ligand, cette dernière étant souvent due aux mutations de ESR1.

Les effets indésirables observés dans le bras giredestrant/everolimus ont été jugés gérables et cohérents avec les profils de tolérance connus des agents pris individuellement. Aucun signal de sécurité inattendu n’a été observé, notamment aucune notification de photopsies. Parmi les patientes évaluables pour la tolérance dans le bras giredestrant (n = 182), 2.7% ont présenté des événements indésirables (AEs) à issue fatale, et 30.8% ont présenté des AEs conduisant à une réduction de dose d’everolimus. Des AEs conduisant à l’arrêt de giredestrant (8.2%), d’everolimus (17.0%) ou de l’un ou l’autre médicament (17.0%) ont également été rapportés. À noter, une bradycardie de grade 1/2 a été observée chez 7 patientes, et aucune bradycardie de grade 3/4 n’a été rapportée.

Le cancer du sein ER-positif représente environ 70% des cas de cancer du sein. La résistance aux hormonothérapies, en particulier après exposition à un inhibiteur de CDK, augmente le risque de progression de la maladie et est associée à un mauvais pronostic. Des mutations du gène ESR1 surviennent chez jusqu’à 40% des patientes atteintes de maladie avancée ER-positive et constituent une caractéristique majeure de cette résistance, rendant les inhibiteurs de l’aromatase traditionnels moins efficaces.

L’acceptation de la NDA pour la maladie avancée fait suite à des résultats positifs de l’étude de phase 3 lidERA (NCT04961996) en situation de stade précoce, présentés en décembre 2025. Parmi les autres essais de phase 3 en cours figurent l’essai persevERA (NCT04546009), évaluant giredestrant plus palbociclib en première ligne métastatique, et l’essai pionERA (NCT06065748), comparant giredestrant à fulvestrant en association avec un inhibiteur de CDK4/6 chez des patientes présentant une résistance à l’hormonothérapie adjuvante. Les données de l’étude persevERA sont attendues au cours du premier semestre 2026.