Cancer du pancréas : l’association immunothérapie–chimiothérapie avant chirurgie montre des résultats prometteurs

Un essai clinique initié par des investigateurs de l’UCLA a montré que l’ajout d’une immunothérapie à la chimiothérapie standard avant la chirurgie est sûr et s’avère prometteur chez certains patients atteints d’un cancer du pancréas borderline résécable, une maladie historiquement difficile à traiter. Publiés dans Nature Communications, les résultats indiquent que si la combinaison n’a pas apporté d’avantage net de survie pour la plupart des patients, un sous-groupe notable a présenté des réponses exceptionnellement profondes et durables.

Les chercheurs ont mené un essai clinique de Phase 1b/2, à bras unique, chez 28 patients atteints d’un cancer du pancréas borderline résécable. Les patients ont reçu une chimiothérapie modified FOLFIRINOX associée au médicament d’immunothérapie nivolumab avant la chirurgie. Cette approche a permis aux investigateurs d’analyser directement le tissu tumoral retiré lors de l’intervention et de le comparer à des biopsies préthérapeutiques ainsi qu’à des échantillons historiques provenant de patients traités par chimiothérapie seule. L’équipe a utilisé des techniques avancées, notamment l’analyse de l’expression génique, l’immunohistochimie et la transcriptomique spatiale, afin d’examiner comment le traitement modifiait le paysage immunitaire tumoral.

La plupart des patients ont bien toléré le traitement combiné et ont pu être opérés, sans effets indésirables immuno-médiés graves ni retard lié au traitement. 79% des patients ont été opérés (résection chirurgicale), et tous ceux ayant subi l’intervention ont eu une ablation complète de leur tumeur. 86% avaient des marges saines, et chez 50% aucun cancer n’a été détecté dans les ganglions lymphatiques.

Si les résultats de survie globale étaient similaires à ceux généralement obtenus avec la chimiothérapie seule, un sous-groupe de patients a présenté des réponses inhabituellement fortes et durables. 9% ont eu une disparition complète de tout cancer détectable au moment de la chirurgie, et 9% supplémentaires ont présenté des réponses quasi complètes.

Les analyses immunitaires ont montré que l’immunothérapie augmentait l’activité immunitaire au sein des tumeurs, notamment des niveaux plus élevés de lymphocytes T CD8 cytotoxiques (tueurs de cellules cancéreuses). Dans le même temps, le traitement était associé à des modifications du microenvironnement immunitaire tumoral, marquées par des amas désorganisés de cellules immunitaires et une accumulation de plasmocytes et de lymphocytes T épuisés, des cellules immunitaires activées mais moins efficaces pour attaquer le cancer. Ces résultats pourraient aider à expliquer pourquoi l’immunothérapie déclenche souvent une activation immunitaire sans se traduire par un contrôle tumoral à long terme dans le cancer du pancréas, et suggèrent des pistes pour améliorer les futures thérapies combinées.

Le cancer du pancréas demeure l’un des cancers les plus meurtriers, avec peu d’options thérapeutiques efficaces et un bénéfice limité de l’immunothérapie, qui a pourtant transformé la prise en charge de nombreux autres types de cancer. Dans des maladies comme les cancers du poumon et du sein, l’administration d’une immunothérapie en association avec une chimiothérapie avant la chirurgie a significativement amélioré les résultats, mais cette stratégie a rarement été testée dans le cancer du pancréas. En se concentrant sur des patients présentant une maladie borderline résécable — un groupe pour lequel la chirurgie est possible mais techniquement difficile —, cette étude offre l’occasion d’évaluer si l’immunothérapie peut améliorer le succès chirurgical et la survie, tout en révélant la manière dont le microenvironnement immunitaire tumoral réagit.

L’étude apporte un éclairage important sur les raisons pour lesquelles les traitements fondés sur l’immunité ont montré un succès limité dans le cancer du pancréas, en révélant que, si l’immunothérapie active des cellules immunitaires au sein des tumeurs, elle peut aussi perturber l’organisation immune et favoriser l’épuisement immunitaire. Les recherches futures viseront à identifier les patients les plus susceptibles d’en bénéficier et à développer des stratégies qui soutiennent mieux des réponses immunitaires antitumorales efficaces et durables.

« En testant cette nouvelle combinaison de médicaments en situation préopératoire, nous avons pu comparer directement les biopsies avant traitement avec les pièces de résection chirurgicale afin de mieux comprendre pourquoi la thérapie fonctionne chez certains patients et, tout aussi important, pourquoi elle ne fonctionne pas chez d’autres, ainsi que quelles stratégies supplémentaires pourraient améliorer les réponses », a déclaré le chef du service d’oncologie chirurgicale de la David Geffen School of Medicine at UCLA.