La FDA s’oriente vers un seul essai pivot accompagné d’éléments de confirmation pour la plupart des nouveaux médicaments
La FDA a indiqué qu’un seul essai pivot accompagné d’éléments de confirmation deviendra la norme par défaut pour l’approbation de la plupart des nouveaux médicaments. Ce changement, qui pourrait s’étendre des maladies rares aux affections courantes touchant des millions de personnes, suscite un débat sur l’équilibre entre rapidité d’accès, innovation et fiabilité des preuves.
L’FDA a annoncé, dans une tribune de type Sounding Board publiée dans le New England Journal of Medicine, qu’un seul essai pivot, accompagné d’éléments de confirmation, deviendra la norme par défaut pour l’approbation de la plupart des nouveaux médicaments. L’agence estime que la science moderne est plus précise et que les biomarqueurs ainsi que les approches bayésiennes peuvent compléter la réplication traditionnelle, tandis que les critiques soutiennent que ce changement fait peser la santé publique sur une seule démonstration.
Pendant des décennies, l’exigence selon laquelle les nouveaux médicaments devaient démontrer leur efficacité dans deux essais cliniques indépendants, adéquats et bien contrôlés a servi de garantie simple : reproduire le résultat avant d’exposer les patients. La norme des deux essais remonte aux réformes du début des années 1960, lorsque le Congrès a exigé des investigations adéquates et bien contrôlées avant l’approbation des médicaments. Un résultat positif peut survenir par hasard, tandis que deux essais indépendants convergents réduisent le risque de faux positifs.
La FDA a déclaré que deux essais peuvent procurer une fausse assurance si des défauts de conception persistent, et a fait valoir qu’un abaissement de l’exigence par défaut réduira les coûts de développement, raccourcira le délai de mise sur le marché et stimulera l’innovation. Le raisonnement est que la science moderne est plus précise, que les mécanismes sont mieux compris et que des données d’appui peuvent se substituer à la réplication. Les critiques rétorquent toutefois que le mécanisme ne se confond pas avec le résultat et que des améliorations des valeurs biologiques ou des marqueurs de substitution ne se traduisent pas nécessairement par une survie plus longue, moins d’hospitalisations ou une meilleure qualité de vie.
Plus de la moitié des approbations récentes se sont appuyées sur un seul essai pivot plus des données d’appui, en particulier en oncologie et dans les maladies rares, et l’autorité légale permettant une approbation fondée sur un seul essai existe depuis 1997. Mais les approbations reposant sur un seul essai ont souvent concerné des besoins urgents non satisfaits, notamment des cancers avancés ou des maladies rares, où de grands essais de réplication peuvent être peu pratiques, et nombre d’entre elles relevaient d’approbations accélérées avec des essais de confirmation exigés après la mise sur le marché.
La nouvelle politique étend cette norme par défaut d’un seul essai au-delà de ces contextes et pourrait désormais s’appliquer à des médicaments destinés à des affections fréquentes telles que l’hypertension, le diabète et les maladies psychiatriques, pour lesquelles des millions de personnes seront exposées. L’article souligne que le calcul du risque change lorsque le dénominateur n’est pas de 5 000 patients mais de 50 millions.
Les partisans de cette approche soutiennent que la suppression d’une deuxième étude pivot, dont le coût est souvent compris entre 30 millions et 150 millions de dollars, réduira la durée et le coût du développement. Mais l’article indique qu’il existe peu de preuves historiques montrant que les économies en recherche et développement profitent de manière fiable aux patients, alors que le coût potentiel de l’erreur reste considérable.
La FDA a accompagné ce changement de promesses de renforcement de la surveillance post-commercialisation et de la collecte de données en vie réelle, mais l’article affirme que le suivi après mise sur le marché a été inégal et que les systèmes de notification des événements indésirables sont incomplets et sujets à des biais. Il souligne également un problème plus large de reproductibilité, notant que des études uniques, même statistiquement significatives, échouent souvent à être reproduites, et que la réplication est le moyen par lequel la science distingue le signal du hasard, en particulier lorsque des millions de patients peuvent au final être exposés.