La FDA se inclina por un único ensayo pivotal más evidencia confirmatoria para la mayoría de los nuevos fármacos

La FDA anunció a través de un Sounding Board en el New England Journal of Medicine que un único ensayo pivotal, acompañado de evidencia confirmatoria, será el estándar por defecto para la aprobación de la mayoría de los nuevos fármacos. La agencia sostiene que la ciencia moderna es más precisa y que los biomarcadores y los enfoques bayesianos pueden complementar la replicación tradicional, mientras que los críticos afirman que este cambio corre el riesgo de hacer depender la salud pública de un solo resultado.

Durante décadas, la expectativa de que los nuevos fármacos demostraran eficacia en dos ensayos clínicos independientes, adecuados y bien controlados funcionó como una salvaguarda sencilla: replicar el hallazgo antes de exponer a los pacientes. La norma de los dos ensayos se remonta a las reformas de comienzos de la década de 1960, cuando el Congreso exigió investigaciones adecuadas y bien controladas antes de la aprobación de un fármaco. Un resultado positivo puede producirse por azar, mientras que dos ensayos independientes con resultados coincidentes reducen el riesgo de falsos positivos.

La FDA dijo que dos ensayos pueden aportar una falsa seguridad si persisten defectos de diseño y sostuvo que reducir el requisito por defecto disminuirá los costos de desarrollo, acortará el tiempo hasta la comercialización y estimulará la innovación. La justificación es que la ciencia moderna es más precisa, que los mecanismos se comprenden mejor y que los datos de apoyo pueden sustituir la replicación. Los críticos responden que el mecanismo no es el resultado, y que las mejoras en valores de laboratorio o marcadores sustitutos no se traducen necesariamente en una mayor supervivencia, menos hospitalizaciones o una mejor calidad de vida.

Más de la mitad de las aprobaciones recientes se han basado en un único ensayo pivotal más evidencia de apoyo, especialmente en oncología y enfermedades raras, y la autoridad legal para la aprobación basada en un solo ensayo existe desde 1997. Pero las aprobaciones con un solo ensayo a menudo han abordado necesidades graves no cubiertas, incluidos cánceres avanzados o trastornos raros, en los que los grandes ensayos de replicación pueden ser poco prácticos, y muchas fueron aprobaciones aceleradas con ensayos confirmatorios exigidos tras la comercialización.

La nueva política amplía el criterio por defecto de un solo ensayo más allá de esos contextos y ahora puede aplicarse a fármacos para afecciones comunes como la hipertensión, la diabetes y las enfermedades psiquiátricas, donde millones de personas estarán expuestas. El artículo señaló que el cálculo del riesgo cambia cuando el denominador no es de 5.000 pacientes, sino de 50 millones.

Sus defensores sostienen que eliminar un segundo estudio pivotal, que a menudo cuesta entre $30 millones y $150 millones, reducirá el tiempo y el gasto de desarrollo. Pero el artículo afirmó que hay poca evidencia histórica de que el ahorro en investigación y desarrollo llegue de forma fiable a los pacientes, mientras que el costo potencial del error sigue siendo considerable.

La FDA acompañó este cambio con promesas de una vigilancia reforzada tras la comercialización y de recopilación de datos del mundo real, pero el artículo dijo que el monitoreo poscomercialización ha sido desigual y que los sistemas de eventos adversos son incompletos y están sujetos a sesgos. También señaló un problema más amplio de reproducibilidad, al indicar que los estudios individuales, incluso los estadísticamente significativos, a menudo no logran replicarse y que la replicación es la forma en que la ciencia separa la señal del azar, en particular cuando, en última instancia, millones de pacientes pueden estar expuestos.