FDA setzt bei den meisten neuen Arzneimitteln künftig auf eine zentrale Studie plus bestätigende Evidenz

Die FDA gab in einem Sounding Board im New England Journal of Medicine bekannt, dass eine pivotale Studie in Verbindung mit bestätigender Evidenz künftig der Standard für die Zulassung der meisten neuen Arzneimittel sein wird. Die Behörde argumentiert, die moderne Wissenschaft arbeite präziser und Biomarker sowie Bayes’sche Ansätze könnten die traditionelle Replikation ergänzen, während Kritiker einwenden, dass dieser Kurswechsel die öffentliche Gesundheit auf die Aussagekraft einer einzigen Studie setze.

Über Jahrzehnte diente die Erwartung, dass neue Arzneimittel ihre Wirksamkeit in zwei unabhängigen, adäquaten und gut kontrollierten klinischen Studien nachweisen, als einfache Schutzmaßnahme: Erst den Befund reproduzieren, bevor Patienten exponiert werden. Diese Zwei-Studien-Norm geht auf Reformen der frühen 1960er Jahre zurück, als der Kongress vor einer Arzneimittelzulassung adäquate und gut kontrollierte Untersuchungen verlangte. Ein positives Ergebnis kann zufällig zustande kommen, während zwei voneinander unabhängige Studien mit übereinstimmenden Resultaten das Risiko falsch-positiver Befunde senken.

Die FDA erklärte, zwei Studien könnten eine trügerische Sicherheit vermitteln, wenn Konstruktions- oder Designfehler fortbestehen, und argumentierte, dass eine Absenkung der Standardanforderung die Entwicklungskosten verringern, die Zeit bis zur Markteinführung verkürzen und Innovationen fördern werde. Die Begründung lautet, dass die moderne Wissenschaft präziser sei, Krankheitsmechanismen besser verstanden würden und unterstützende Daten die Replikation ersetzen könnten. Kritiker entgegnen, dass ein Mechanismus nicht mit einem klinischen Ergebnis gleichzusetzen sei und dass Verbesserungen von Laborwerten oder Surrogatmarkern nicht zwangsläufig zu längerem Überleben, weniger Krankenhausaufenthalten oder einer besseren Lebensqualität führen.

Mehr als die Hälfte der jüngsten Zulassungen stützte sich bereits auf eine pivotale Studie plus unterstützende Evidenz, insbesondere in der Onkologie und bei seltenen Erkrankungen, und eine gesetzliche Grundlage für Zulassungen auf Basis einer einzelnen Studie besteht seit 1997. Allerdings betrafen solche Zulassungen häufig schwerwiegende ungedeckte medizinische Bedarfe, darunter fortgeschrittene Krebserkrankungen oder seltene Störungen, bei denen große Replikationsstudien möglicherweise nicht praktikabel sind; zudem handelte es sich vielfach um beschleunigte Zulassungen, bei denen bestätigende Studien nach der Markteinführung vorgeschrieben waren.

Die neue Politik weitet den Ein-Studien-Standard über diese Bereiche hinaus aus und könnte nun auch für Arzneimittel gegen häufige Erkrankungen wie Bluthochdruck, Diabetes und psychische Erkrankungen gelten, denen Millionen Menschen ausgesetzt sein werden. Dem Artikel zufolge verändert sich die Risikoabwägung, wenn der Nenner nicht 5.000 Patienten, sondern 50 Millionen beträgt.

Befürworter argumentieren, dass der Wegfall einer zweiten pivotalen Studie, die häufig $30 Millionen bis $150 Millionen koste, Entwicklungsdauer und -kosten senken werde. Der Artikel verweist jedoch darauf, dass es historisch nur wenige Belege dafür gibt, dass Einsparungen bei Forschung und Entwicklung verlässlich bei den Patienten ankommen, während die potenziellen Kosten von Fehlentscheidungen erheblich bleiben.

Die FDA verband den Kurswechsel mit dem Versprechen einer verstärkten Überwachung nach der Markteinführung und der Erhebung von Real-World-Daten, doch dem Artikel zufolge war das Post-Marketing-Monitoring bislang uneinheitlich, und Systeme zur Erfassung unerwünschter Ereignisse sind unvollständig und anfällig für Verzerrungen. Zudem verwies er auf ein breiteres Reproduzierbarkeitsproblem: Einzelne Studien, selbst wenn sie statistisch signifikant sind, lassen sich häufig nicht reproduzieren, und Replikation ist der Mechanismus, mit dem die Wissenschaft Signal und Zufall voneinander trennt – insbesondere dann, wenn letztlich Millionen von Patienten exponiert sein könnten.