La FDA adopte par défaut l’essai pivot unique pour l’autorisation des médicaments

The US Food and Drug Administration exigera généralement un seul essai pivot pour étayer l’autorisation de nouveaux médicaments, ont annoncé mercredi de hauts responsables de l’agence. Dans un article publié dans le New England Journal of Medicine, le commissaire Marty Makary et Vinay Prasad, directeur du Center for Biologics Evaluation and Research, ont confirmé ce changement des standards de la FDA, indiquant que « désormais, la position par défaut de la FDA est qu’une étude adéquate et bien contrôlée, associée à des preuves confirmatoires, servira de base à l’autorisation de mise sur le marché de nouveaux produits ».

Les responsables ont déclaré mettre fin au « dogme des deux essais », une norme instaurée dans les années 1960 pour garantir la sécurité et l’efficacité des produits médicaux. Les avancées technologiques signifient que la FDA et les promoteurs peuvent désormais se concentrer sur la conception d’un essai unique de haute qualité, susceptible d’évaluer plus finement les résultats, ont-ils affirmé. Si le droit américain prévoit depuis 1997 que l’autorisation peut reposer sur une seule étude adéquate et bien contrôlée lorsqu’elle est étayée par des preuves confirmatoires, la pratique de la FDA était de s’appuyer sur deux essais pivots.

Selon les nouvelles orientations, l’essai pivot unique devra toujours être associé à des preuves confirmatoires, et le processus d’autorisation mettra davantage l’accent sur les groupes témoins, les critères d’évaluation, l’ampleur de l’effet et les protocoles statistiques. L’article indique que cette évolution « réduira substantiellement les coûts pour les promoteurs » et « accélérera la mise sur le marché des médicaments ». Les estimations suggèrent que le coût d’une seule étude pivot peut varier de 30 millions à 150 millions de dollars. Makary et Prasad ajoutent qu’en réduisant les coûts en capital pour les développeurs de médicaments, cela devrait diminuer la « justification de prix des médicaments élevés et en hausse pour les Américains ordinaires ».

« Les options par défaut ancrent psychologiquement les individus et les institutions, et nous pensons qu’énoncer formellement la nouvelle position de la FDA stimulera l’innovation biomédicale », ont-ils écrit. Dans la pratique, ces dernières années, de nombreux médicaments ont été mis plus rapidement sur le marché avec une seule étude pivot, grâce aux changements apportés par le Congrès en 1997. En 2020, plus de la moitié des 49 nouveaux médicaments arrivés sur le marché l’ont été avec un seul essai pivot, selon une analyse publiée en 2022.

Makary et Prasad reconnaissent que ces orientations pourraient susciter des critiques selon lesquelles la FDA « assouplit ses standards », mais les deux auteurs ne sont pas d’accord. « Premièrement, la FDA n’a jamais été parfaite, et même avec une exigence par défaut de deux essais, la FDA a autorisé de nombreux produits qui se sont ensuite révélés présenter de graves problèmes de sécurité ou un manque d’efficacité », peut-on lire. Ils poursuivent : « Deuxièmement, comme nous le soulignons, le nombre d’études cliniques ne protège en rien contre des inférences valides si tous les autres aspects de la conception de l’essai sont déficients. Si le bras contrôle est de qualité insuffisante, les critères d’évaluation douteux, le plan statistique élaboré a posteriori, la puissance insuffisante, ou tout cela à la fois, des conclusions erronées peuvent être tirées même avec deux, trois ou quatre études. »

Ils ajoutent qu’en concentrant l’attention sur une seule étude, cela pourrait, en réalité, améliorer les standards de la FDA et réduire le risque, car une attention accrue sera portée à cet essai unique. « Pourtant, le développement moderne des médicaments établit sa crédibilité de multiples façons, en s’appuyant à la fois sur des inférences statistiques et biologiques », ont-ils déclaré. « Deux essais doivent être considérés comme l’un des nombreux éléments interdépendants de la crédibilité clinique et, en 2026, il existe de puissantes façons alternatives d’être assurés que nos produits aident les gens à vivre plus longtemps ou mieux, plutôt que d’exiger des fabricants qu’ils les testent encore une fois. »

Il y aura des cas où deux essais resteront requis. « Si une intervention a un mécanisme d’action nébuleux, pluripotent ou non spécifique ; si elle affecte un critère d’évaluation instable, à court terme ou substitutif ; ou si un essai présente une limitation ou une déficience sous-jacente, des études supplémentaires adéquates et bien contrôlées peuvent être nécessaires », ont-ils indiqué. « La FDA se réservera toujours le droit d’exiger l’étude scientifique appropriée dans les limites du droit américain. »

Bien qu’il y ait eu des cas où des médicaments ont été autorisés sur la base d’un seul essai pivot, Prasad et Makary ont déclaré qu’il existait une « confusion » de la part des fabricants quant aux situations où cela aurait été acceptable, raison pour laquelle cette approche est désormais déployée pour toutes les thérapies. Outre les autorisations traditionnelles, cette flexibilité s’appliquera aux désignations dans le cadre du programme breakthrough, aux autorisations accélérées et aux voies d’évaluation prioritaire, fréquemment utilisées dans les maladies rares.

Ce nouveau standard s’appuie également sur le modèle d’autorisation accélérée de plus en plus utilisé par les laboratoires ces dernières années, permettant une approbation fondée sur un seul essai pivot et la production ultérieure de preuves confirmatoires. Makary et Prasad ont souligné que la FDA pourrait, parfois, continuer d’exiger deux études et que ce changement sera déployé alors que l’agence renforce une initiative visant à recueillir des données post-commercialisation.

Un ancien haut responsable de la FDA a exprimé des inquiétudes quant à la manière dont la politique a été élaborée et annoncée. Un ancien commissaire associé a déclaré que l’annonce soulève de nombreuses questions sur la façon dont la politique a été développée et sur la manière dont l’agence entend la mettre en œuvre, la qualifiant d’annonce courageuse mais précipitée, qui ne détaille pas les éléments scientifiques ayant conduit à la décision. « Qu’est-ce qui a motivé le processus pour parvenir à cette décision et, tout aussi important, qui a participé à ce processus ? », a demandé l’ancien responsable. « Un billet d’opinion de deux pages, même dans le New England Journal of Medicine, ne remplace pas une explication détaillée de ce changement de politique. »