La FDA fait de l’essai pivot unique la norme par défaut pour l’autorisation de nouveaux médicaments

La FDA a annoncé un changement majeur de sa politique relative aux demandes d’autorisation de mise sur le marché de nouveaux médicaments, soutenant l’approbation réglementaire de nouveaux traitements : la fin de la norme du « dogme des deux essais », mise en place pour garantir la sécurité et l’efficacité des produits médicaux. Cette évolution a été annoncée dans un article du New England Journal of Medicine publié plus tôt ce mois-ci par le directeur du Center for Biologics Evaluation and Research et le commissaire de la FDA.

À l’avenir, la position par défaut de la FDA sera qu’une étude adéquate et bien contrôlée, combinée à des données confirmatoires, servira de base à l’autorisation de commercialisation de nouveaux produits. La FDA examinera attentivement tous les aspects du plan d’étude, en portant une attention particulière aux comparateurs, aux critères d’évaluation (endpoints), à la taille de l’effet et aux protocoles statistiques. Sans examen de la qualité d’une étude, deux essais peuvent même donner une fausse assurance.

En vertu de la section 505(d) du Federal Food, Drug, and Cosmetic Act, le standard de la FDA en matière de données cliniques pour les demandes d’autorisation de nouveaux médicaments repose sur l’exigence de « preuves substantielles » étayant la sécurité et l’efficacité d’un candidat investigational. De manière générale, cela s’est traduit par au moins deux investigations cliniques adéquates et bien contrôlées démontrant indépendamment des bénéfices statistiquement significatifs.

Toutefois, dans certains cas, la FDA a également fait preuve d’une flexibilité au cas par cas selon les maladies et a accordé des autorisations sur la base d’un seul essai de grande ampleur, multicentrique, assorti de données confirmatoires, possibilité permise par le droit américain depuis 1997, ou sur des jeux de données plus restreints présentant des preuves convaincantes dans les maladies rares. En effet, une analyse de 2022 portant sur les médicaments approuvés en 2020 via une demande d’autorisation de nouveau médicament a montré que plus de 50 % l’avaient été sur la base d’un seul essai pivot.

Les données confirmatoires peuvent inclure des données montrant le mode d’action d’un médicament à un niveau mécanistique et biologique ou dans des modèles animaux, des données étayant des indications apparentées ou d’autres médicaments de la même classe, ainsi que des données en vie réelle — autant d’éléments pouvant être considérés comme des preuves de soutien et confirmatoires.

Le standard actualisé à un seul essai vise à résoudre la « confusion des fabricants quant aux situations dans lesquelles un essai unique sera accepté » qui s’est installée au cours des dernières décennies. Pour s’opposer à l’exigence de deux essais, les auteurs ont noté qu’en 2026, « il existe… d’autres manières d’être assurés que nos produits aident les personnes à vivre plus longtemps ou mieux que d’exiger des fabricants qu’ils les testent encore une fois ».

N’exiger qu’un seul essai « réduira substantiellement les coûts pour les promoteurs », tout en accélérant l’accès au marché. Une seule étude pivot peut coûter entre 30 et 150 millions de dollars et nécessiter des années pour être menée à bien, augmentant encore le délai moyen nécessaire à la commercialisation d’un médicament. Avec un seul essai à conduire au lieu de deux, « la baisse des coûts en capital pour les développeurs de médicaments pourrait faire disparaître un argument récurrent, invoqué pour justifier des prix élevés et en hausse des médicaments pour les Américains ordinaires — le coût contraignant de la recherche et du développement ».

Les auteurs ont répondu aux critiques potentielles en deux volets. Premièrement : « La FDA n’a jamais été parfaite et, même avec une exigence par défaut de deux essais, la FDA a approuvé de nombreux produits dont on a découvert par la suite qu’ils présentaient de graves problèmes de sécurité ou un manque d’efficacité. » Deuxièmement : « Comme nous le soulignons, le nombre d’études cliniques ne garantit pas une inférence valide si tous les autres aspects du plan d’essai sont déficients. » Ils ont ajouté : « Si le bras contrôle est de qualité insuffisante, les critères d’évaluation discutables, le plan statistique élaboré a posteriori, la puissance insuffisante, ou tout cela à la fois, des conclusions erronées peuvent être tirées même avec deux, trois ou quatre études. »

Une moindre dépendance aux essais de phase III dupliqués pourrait raccourcir les délais de développement, réduire les besoins en capital et encourager des dépôts plus précoces ou des plans adaptatifs, en particulier dans les petites populations et les contextes de besoins non satisfaits élevés. Le standard prévu par la loi — les « preuves substantielles » — n’exige pas explicitement deux essais.

Du point de vue de la chaîne d’approvisionnement, des approbations plus précoces fondées sur un essai pivot unique pourraient compresser les calendriers de lancement commercial. La montée en charge de la production, le transfert technologique, la validation du conditionnement et la planification de la distribution pourraient devoir s’aligner plus étroitement sur les jalons cliniques. Des cycles de développement plus courts peuvent réduire la visibilité de prévision à long terme pour les organisations de fabrication sous contrat.