La FDA abandonne l’exigence de deux études pour approuver de nouveaux médicaments

The Food and Drug Administration prévoit d’abandonner sa norme de longue date consistant à exiger deux études rigoureuses pour obtenir l’autorisation de nouveaux médicaments. Il s’agit de la dernière modification portée par des responsables de l’administration Trump qui promettent d’accélérer la mise à disposition de certains produits médicaux. À l’avenir, la « position par défaut » de la FDA sera d’exiger une seule étude pour les nouveaux médicaments et autres produits de santé innovants, ont écrit le commissaire de la FDA, le Dr Marty Makary, et un haut responsable adjoint, le Dr Vinay Prasad, dans un article du New England Journal of Medicine publié mercredi.

L’annonce constitue le dernier exemple en date de Makary et de son équipe modifiant des normes et procédures de longue date de la FDA, avec pour objectif affiché de réduire la bureaucratie et d’accélérer la disponibilité de nouveaux médicaments. Depuis son arrivée à l’agence en avril dernier, Makary a lancé une série de directives qui, selon lui, raccourciront les examens de la FDA, notamment en imposant l’utilisation de l’intelligence artificielle par les employés et en proposant des évaluations de médicaments en un mois pour de nouveaux traitements servant des « intérêts nationaux ».

Dans leur article publié mercredi, Makary et Prasad affirment que l’abandon de l’exigence de deux essais reflète des avancées modernes qui ont rendu la recherche sur les médicaments « de plus en plus précise et scientifique ». « À l’avenir, la position par défaut de la FDA est qu’1 étude adéquate et bien contrôlée, combinée à des preuves confirmatoires, servira de base à l’autorisation de mise sur le marché de produits innovants », ont écrit les responsables de la FDA dans leur commentaire.

« La dépendance historique de la FDA à l’égard de 2 essais cliniques plutôt que d’1 visait à fournir des preuves causales crédibles qu’une thérapie pouvait améliorer les résultats cliniques avec une sécurité acceptable, à une époque où la compréhension biologique était plus limitée qu’elle ne l’est aujourd’hui », ont écrit les responsables. « Deux essais doivent être considérés comme seulement 1 des nombreuses facettes imbriquées de la crédibilité clinique, et en 2026 il existe des moyens alternatifs puissants pour être assuré que nos produits aident les personnes à vivre plus longtemps ou mieux, plutôt que d’exiger des fabricants qu’ils les testent encore une fois. »

Les responsables de la FDA ont prédit que ce changement entraînerait « un essor du développement de médicaments ».

La norme des deux études pour les médicaments remonte au début des années 1960, lorsque le Congrès a adopté une loi obligeant la FDA à examiner les données provenant d’« investigations adéquates et bien contrôlées » avant d’autoriser de nouveaux médicaments. Pendant des décennies, l’agence a interprété cette exigence comme signifiant au moins deux études, de préférence avec un grand nombre de patients et un suivi significatif. La raison d’exiger la deuxième étude était de confirmer que les résultats du premier essai n’étaient pas un hasard et pouvaient être reproduits.

Mais à partir des années 1990, la FDA a de plus en plus accepté des études uniques pour l’approbation de traitements contre des maladies rares ou mortelles que les entreprises peinent souvent à tester sur de grands effectifs. Au cours des cinq dernières années, environ 60% des médicaments « first-of-a-kind » approuvés chaque année l’ont été sur la base d’une seule étude. Ce changement reflète des lois adoptées par le Congrès qui demandaient aux régulateurs d’être plus flexibles lors de l’examen de médicaments pour des affections graves ou difficiles à traiter.

Depuis 1997, la FDA dispose d’une autorité statutaire explicite pour approuver des médicaments sur la base d’une seule étude adéquate et bien contrôlée, combinée à des preuves confirmatoires. Ces preuves peuvent inclure des données mécanistiques, des résultats dans des indications apparentées, des modèles animaux, des effets de classe, des données en vie réelle ou, dans certains cas, un deuxième essai.

L’ancienne directrice des médicaments de la FDA a déclaré que le changement était logique et reflétait l’évolution, sur plusieurs décennies, de la FDA vers le recours à un seul essai, combiné à des éléments probants à l’appui, pour diverses maladies menaçant le pronostic vital, y compris le cancer. « Le point scientifique est bien pris : à mesure que nous avançons vers une meilleure compréhension de la biologie et des maladies, nous n’avons pas besoin de réaliser deux essais en permanence », a déclaré le Dr Janet Woodcock, qui a dirigé le centre des médicaments de la FDA pendant environ 20 ans avant de prendre sa retraite en 2024.

Makary et Prasad ont noté que ces lignes directrices avaient déjà été flexibles par le passé — en particulier en oncologie, où 1 étude suffisait souvent pour une autorisation — mais qu’elles étaient déroutantes pour les fabricants de médicaments cherchant à comprendre quand 1 seul essai serait acceptable. À l’avenir, le fait que l’approbation par défaut repose sur 1 seul essai devrait clarifier les questions concernant le nombre d’essais nécessaire.

Woodcock a déclaré que la nouvelle politique annoncée mercredi concernera principalement les médicaments destinés à des maladies fréquentes, qui auparavant n’étaient pas éligibles à des normes d’essai réduites. « Ce ne sont pas les cancers et les maladies rares qui seront affectés par cela », a-t-elle noté. « L’agence les approuvait déjà sur la base d’un seul essai. »

Plutôt que de se concentrer sur le nombre d’essais, les évaluateurs devraient se concentrer sur la qualité des essais, notamment l’ampleur de l’effet, la pertinence des bras de contrôle, le choix des critères d’évaluation, la puissance statistique, l’aveugle, la gestion des données manquantes, la plausibilité biologique et l’alignement avec des biomarqueurs intermédiaires.

Makary et Prasad rejettent les critiques selon lesquelles la nouvelle politique affaiblit les normes. Les deux responsables soutiennent que deux essais mal conçus ne garantissent pas des conclusions valides, et que concentrer les ressources d’examen sur une seule étude rigoureuse et bien conçue pourrait en réalité renforcer le contrôle réglementaire. « Sans examen de la qualité d’une étude, deux essais peuvent même donner une fausse assurance », ont-ils écrit.

La dernière approche de la direction de la FDA contraste avec les actions récentes de l’agence concernant les vaccins, les thérapies géniques et d’autres traitements. La semaine dernière, la division des vaccins de la FDA, dirigée par Prasad, a refusé d’accepter la demande de Moderna pour un nouveau vaccin antigrippal à ARNm, affirmant que son essai clinique était insuffisant. Puis, mercredi, l’agence a fait marche arrière, indiquant qu’elle examinerait le vaccin après que Moderna a accepté de mener une étude supplémentaire chez les personnes âgées.

Par ailleurs, Prasad a rejeté une série de thérapies géniques expérimentales et de médicaments de biotechnologie, invoquant la nécessité d’études supplémentaires ou de preuves plus définitives. Cette tendance a pesé sur les actions de nombreuses sociétés de biotechnologie et a été en contradiction avec les déclarations publiques de Makary promouvant la rapidité et la flexibilité des examens de la FDA.

Woodcock a déclaré que l’industrie pharmaceutique devra attendre de voir si l’approche de la FDA à l’égard de thérapies expérimentales prometteuses évolue. « Tout dépendra de la mise en œuvre », a-t-elle déclaré. « Étant donné que l’approche de l’agence n’est pas claire et que l’industrie est déjà perplexe, je ne pense pas que cela apporte davantage de clarté. »