CRISPR Therapeutics affirme que la dynamique de CASGEVY s’accélère à l’approche de données sur zugo-cel et d’autres candidats du pipeline

CRISPR Therapeutics a déclaré entrer dans une « deuxième phase » alors que CASGEVY dépasse le stade du lancement initial et que plusieurs publications de résultats de son pipeline se rapprochent au cours des 12 à 18 prochains mois. La société a indiqué que le déploiement commercial de CASGEVY « gagne fortement en dynamique », tandis que ses dirigeants ont mis en avant les progrès de zugo-cel, un CAR-T allogénique développé en oncologie et dans les maladies auto-immunes.

La société a indiqué que ses 11 premières années ont été consacrées au développement de CASGEVY pour la drépanocytose et la bêta-thalassémie, ainsi qu’à la mise à disposition du traitement pour les patients. Ce programme étant désormais commercialisé par l’intermédiaire de son partenaire Vertex, elle a précisé que l’attention se porte davantage sur un portefeuille plus large comprenant des programmes en cardiovasculaire, maladies auto-immunes, oncologie et maladies rares. La société a indiqué que 6 actifs devraient générer des données dans les 12 à 18 prochains mois : CTX310, zugo-cel, CTX611, CTX340, un programme Lp(a) et un programme de maladie rare lié à l’alpha-1 antitrypsine.

Concernant CASGEVY, la société a indiqué que Vertex a initié environ 100 patients en 2024, plus de 300 patients en 2025, et a désormais initié plus de 500 patients. Elle a précisé qu’un délai de 2 à 3 trimestres peut exister entre l’initiation et la comptabilisation du chiffre d’affaires, et que CASGEVY a généré 43 millions de dollars au premier trimestre. L’indication actuelle aux États-Unis couvre les patients âgés de 12 ans et plus, et la société a indiqué avoir déposé une demande d’extension aux patients âgés de 5 ans et plus. Elle a également mentionné un accord de remboursement en Allemagne et a indiqué qu’une extension pédiatrique pourrait faire entrer davantage d’hôpitaux pour enfants dans le réseau de traitement.

En oncologie, la société a décrit zugo-cel comme sa priorité actuelle principale et comme un CAR-T allogénique de nouvelle génération ciblant CD19 après CTX110, utilisant des cellules provenant de donneurs sains et fabriquées sur son site de Framingham, dans le Massachusetts. Les dirigeants ont indiqué que l’objectif est d’atteindre une « efficacité comparable à celle de l’autologue » tout en améliorant la sécurité et l’accessibilité.

La société a détaillé une stratégie d’ingénierie à modifications multiples pour zugo-cel. Le CAR est inséré dans le locus du récepteur des cellules T (T-cell receptor), ce qui, selon elle, réduit à la fois l’expression du TCR afin de diminuer le risque de réaction du greffon contre l’hôte et place l’expression du CAR sous un contrôle régulateur endogène. Une modification dans le locus de la bêta-2 microglobuline (beta-2 microglobulin) réduit la présentation du CMH de classe I (MHC Class I), ce qui, selon la société, peut diminuer la reconnaissance et l’élimination par le système immunitaire de l’hôte et prolonger la persistance. Deux modifications supplémentaires ont été décrites comme conçues pour réduire l’épuisement cellulaire et améliorer l’activité fonctionnelle pendant la fenêtre de persistance.

La société a indiqué que ses études à ce jour n’ont pas nécessité d’appariement HLA et qu’elle n’a pas observé de corrélation entre le HLA et l’expansion cellulaire. Elle a également indiqué que certains patients ont reçu une nouvelle administration afin d’approfondir la réponse après une réponse partielle, sans preuve à ce jour d’une réponse immunitaire empêchant cette réadministration. Concernant la lymphodéplétion, la société a indiqué qu’elle utilise des schémas standard de chimiothérapie de lymphodéplétion similaires à ceux utilisés avec les CAR-T autologues en oncologie, et qu’à dose égale, zugo-cel montre une expansion significativement supérieure à CTX110.

La société a indiqué qu’elle développe zugo-cel en parallèle dans les maladies auto-immunes et en oncologie, l’ampleur et l’orientation des investissements devant être déterminées par les discussions réglementaires. Elle a précisé espérer échanger avec les autorités réglementaires d’ici la fin de l’année pour déterminer si des essais d’enregistrement à bras unique pourraient être envisageables dans les deux contextes, ou si des études randomisées seraient nécessaires, en particulier en oncologie.

Dans les maladies auto-immunes, la société a indiqué que les CAR-T allogéniques pourraient être un « gagnant » en raison de leur évolutivité, d’un coût des produits vendus inférieur à 10 000 dollars, et de l’absence de nécessité d’interrompre le traitement de fond pour prélever les cellules T d’un patient. Elle a décrit un essai panier en rhumatologie en cours dans le lupus érythémateux systémique, les myosites inflammatoires et la sclérodermie, avec un recrutement actif dans les trois indications, et a indiqué avoir rapporté chez 2 patients atteints de lupus érythémateux systémique une activité de la maladie nulle, dont 1 patient avec un suivi allant jusqu’à 9 mois sans traitement de fond.

Pour les programmes cardiovasculaires, la société a indiqué avoir présenté l’an dernier des données pour CTX310 montrant des réductions d’environ 50 % du cholestérol LDL ou des triglycérides après traitement. Elle a décrit le profil de sécurité précoce comme favorable, avec des élévations limitées et spontanément résolutives des enzymes hépatiques observées. Concernant CTX340, qui cible l’angiotensinogène dans l’hypertension, la société a indiqué qu’une réduction de 10 à 15 millimètres de mercure de la pression artérielle systolique pourrait être cliniquement significative.