COMPASS Pathways annonce des résultats positifs de phase 3 du psilocybine pour la dépression résistante aux traitements

COMPASS Pathways a communiqué des résultats positifs de deux études de phase 3 évaluant la psilocybine COMP360 dans la dépression résistante aux traitements, avec des améliorations statistiquement significatives des scores de dépression, un début d’effet rapide et des signes de durabilité jusqu’à 26 semaines chez un sous-groupe de patients. L’entreprise a soumis les données de phase 3 à la FDA et cherche à effectuer une soumission progressive de NDA (New Drug Application) ainsi qu’un examen accéléré dans le cadre de la désignation Breakthrough Therapy.

Le programme de phase 3 comprenait deux études : COMP005, un essai contrôlé par placebo évaluant une administration unique de 25 mg de COMP360 avec un critère d’évaluation principal à six semaines, et COMP006, une étude à trois bras évaluant des doses de 10 mg et 25 mg avec deux administrations espacées de trois semaines et un critère principal à six semaines. Dans les études, la TRD (treatment-resistant depression) était définie comme l’échec de 2 à 4 traitements antérieurs lors de l’épisode dépressif en cours, avec des symptômes modérés à sévères (score total MADRS >20 au dépistage et à l’inclusion) et l’arrêt des antidépresseurs existants. COMP005 a inclus des patients aux États-Unis, tandis que COMP006 a inclus des patients en Europe, aux États-Unis et au Canada.

Dans COMP005, l’entreprise a rapporté une différence de 3,6 points sur l’échelle Montgomery–Åsberg Depression Rating Scale (MADRS) entre le groupe 25 mg et le placebo à la semaine 6. La séparation était statistiquement significative à chaque point temporel rapporté, dès le lendemain de l’administration (jour 2) et jusqu’au critère principal à six semaines. Dans la partie A de COMP006, l’entreprise a rapporté une séparation statistiquement significative à chaque point temporel, à partir du lendemain de l’administration et jusqu’à la semaine 6. À la semaine 6, le groupe 25 mg a montré une différence de 3,8 points sur le MADRS par rapport à un comparateur actif à 1 mg.

Le schéma de COMP006 utilisait 1 mg comme comparateur actif plutôt qu’un placebo inerte afin de réduire le risque de levée d’aveugle et d’étayer l’attribution d’un effet pharmacologique. Les évaluations MADRS ont été réalisées à distance par des évaluateurs en aveugle. L’entreprise a indiqué que 25 mg présentait des différences statistiquement significatives par rapport au comparateur 1 mg à tous les temps au-delà de l’inclusion, avec un profil numérique de réponse à la dose (25 mg > 10 mg > 1 mg) à 1, 3 et 6 semaines.

Au-delà du critère à six semaines, le suivi à plus long terme de la partie B de COMP005 s’est prolongé jusqu’à la semaine 26 et permettait jusqu’à une nouvelle administration, tout en maintenant l’aveugle. Les données à 26 semaines indiquaient qu’un sous-groupe de patients maintenait un bénéfice cliniquement pertinent avec un ou deux traitements pendant au moins six mois. Parmi les patients atteignant un seuil de « bénéfice cliniquement pertinent » défini par une réduction d’au moins 25% du MADRS et ayant reçu une deuxième administration, 40% sont ensuite entrés en rémission. L’essai a montré une séparation numérique à tous les temps jusqu’à 26 semaines, la plupart des nouvelles administrations ayant eu lieu entre les semaines 10 et 14.

Dans l’ensemble des essais, COMPASS a mis en avant la proportion de patients obtenant ce qu’elle définissait comme une réduction cliniquement pertinente du MADRS à la semaine 6. Dans COMP005, 25% des patients du bras 25 mg ont obtenu une réduction cliniquement pertinente à la semaine 6, maintenue jusqu’à 26 semaines. Dans COMP006, 39% ont obtenu une réduction cliniquement pertinente à la semaine 6, ce que l’entreprise a relié à la seconde dose fixe prévue par le schéma de l’essai.

L’entreprise a défendu l’utilisation d’une réduction de 25% du MADRS comme marqueur de pertinence clinique, indiquant qu’elle reposait sur des travaux publiés de « crosswalk » dans une base de données sur l’esketamine reliant les variations du MADRS à d’autres mesures telles que la Clinical Global Impressions-Severity (CGI-S), le PHQ-9 et la Sheehan Disability Scale. En utilisant un MADRS moyen à l’inclusion d’environ 32, l’entreprise a calculé qu’une amélioration de 6 points correspond à environ 19% et a déclaré qu’un seuil de 25% se situe « confortablement au-dessus ».

COMP360 a été globalement bien toléré, la plupart des événements indésirables survenant le jour de l’administration et se résolvant en une journée. Les événements graves d’idéation suicidaire étaient inférieurs à 1% et les élévations de la pression artérielle étaient transitoires et contrôlables. L’ensemble des données inclut désormais plus de 1 000 participants dans les deux études de phase III et un essai antérieur de phase IIb, l’entreprise ayant atteint son critère principal « trois sur trois » avec une très forte significativité statistique.

L’entreprise a présenté l’opportunité au regard de ce qu’elle décrit comme un besoin médical important non couvert dans la TRD, citant une estimation selon laquelle plus de 4 millions d’adultes américains vivraient avec une TRD chaque année. Elle a déclaré que de nombreuses thérapies ont échoué dans cette population et a noté qu’un seul médicament commercialisé est actuellement approuvé et utilisé pour la TRD. COMPASS s’attend à obtenir les données de durabilité à 26 semaines de COMP006 au début du T3, dernier élément déterminant, tout en préparant les opérations de lancement.