De nouvelles stratégies d’ingénierie renforcent les thérapies par cellules CAR-NK et CAR-T contre le cancer
De récentes études rapportent des avancées notables dans les thérapies par cellules immunitaires modifiées. La suppression de NR2F6 renforce les cellules CAR-T contre les tumeurs solides, tandis qu’une méthode à partir de cellules CD34+ de sang de cordon permet de produire à grande échelle des cellules CAR-NK et NK capables d’éliminer les tumeurs.
Des chercheurs ont identifié plusieurs nouvelles approches permettant d’améliorer de façon significative les thérapies anticancéreuses par cellules immunitaires modifiées, avec des avancées à la fois dans les technologies CAR-T et CAR-NK, prometteuses pour surmonter les limites actuelles.
Dans la recherche sur les cellules CAR-T, des scientifiques ont constaté que la suppression de NR2F6, un récepteur nucléaire auparavant reconnu comme un point de contrôle moléculaire inhibant les réponses immunitaires, entraîne une amélioration marquée des performances des cellules CAR-T contre les tumeurs solides. Les résultats suggèrent que l’élimination de NR2F6 contribue à revitaliser des cellules CAR-T épuisées, leur permettant de maintenir plus efficacement leur activité contre les cellules tumorales. Cette découverte apporte des pistes pour surmonter l’un des principaux défis de l’immunothérapie anticancéreuse : remédier au succès limité des traitements CAR-T dans le ciblage des tumeurs solides, comparativement aux cancers du sang.
Parallèlement, une équipe de l’Institute of Zoology of the Chinese Academy of Sciences a mis au point une méthode révolutionnaire pour produire à grande échelle des cellules tueuses naturelles (natural killer, NK) destinées à l’immunothérapie anticancéreuse. Au lieu de modifier des cellules NK matures, les chercheurs sont partis de cellules souches et progénitrices hématopoïétiques CD34+ (HSPC) provenant de sang de cordon. L’équipe a constaté qu’une seule HSPC CD34+ pouvait générer jusqu’à 14 millions de cellules iNK ou 7,6 millions de cellules CAR-iNK. Les chercheurs estiment qu’un cinquième d’une unité typique de sang de cordon pourrait, en théorie, fournir suffisamment de cellules pour des milliers, voire des dizaines de milliers de doses de traitement. Les résultats ont été publiés dans Nature Biomedical Engineering.
L’équipe chinoise a utilisé un système en trois étapes. D’abord, elle a expansé des HSPC CD34+ avec l’aide de cellules nourricières AFT024 irradiées. En 14 jours, les cellules se sont multipliées d’environ 800 à 1 000 fois. Ensuite, les cellules expansées ont été cultivées avec des cellules nourricières OP9 afin de créer des agrégats d’organoïdes hématopoïétiques artificiels, des structures qui favorisent un engagement et un développement efficaces vers la lignée NK. Lors de l’étape finale, les cellules engagées à devenir des cellules NK ont été autorisées à mûrir et à se multiplier davantage. Ce procédé a produit des cellules iNK ou CAR-iNK hautement pures exprimant le CD16 endogène.
Une autre amélioration majeure a été la forte réduction de la quantité de vecteur viral nécessaire à l’ingénierie CAR. Par rapport à la quantité habituellement requise pour modifier des cellules NK matures, cette méthode n’a utilisé qu’environ ~1/140 000 (au Day 42 de culture) à ~1/600 000 (au Day 49) de la quantité de vecteur viral.
Lors des tests en laboratoire, les cellules iNK et CAR-iNK ont toutes deux démontré une puissante capacité à tuer les cellules tumorales. Dans des modèles murins de xénogreffes dérivées de lignées cellulaires et de xénogreffes dérivées de patients de leucémie aiguë lymphoblastique humaine à cellules B, les cellules CD19 CAR-iNK ont réduit la croissance tumorale et prolongé la survie des animaux.
Séparément, des chercheurs du Ribeirão Preto Blood Center et du Center for Cell-Based Therapy ont évalué de nouvelles conceptions de récepteurs antigéniques chimériques incluant des domaines costimulateurs spécifiques, tels que 2B4 et DAP12. Ces domaines agissent comme des circuits d’activation internes, modulant l’intensité avec laquelle une cellule NK augmente son attaque une fois que le CAR reconnaît une cible. En utilisant la lignée cellulaire NK-92, l’équipe a constaté que les cellules modifiées tuaient plus efficacement les cellules tumorales, avec une activité anticancéreuse plus marquée. Les résultats ont été publiés dans Frontiers in Immunology.
Dans les expériences, l’ajout de 2B4 et de DAP12 a contribué à placer les cellules dans un état plus agressif, les rendant « prêtes à attaquer » et améliorant leur capacité à détruire les tumeurs. Les chercheurs ont également exploré une approche pratique pour maîtriser cette puissance : un contrôle pharmacologique temporaire au moyen de dasatinib. Plutôt que de modifier durablement les cellules, dasatinib a été utilisé comme outil à court terme pour moduler l’activation. Les modèles animaux ont montré que les cellules CAR-NK construites avec 2B4-DAP12 et prétraitées par dasatinib obtenaient un meilleur contrôle tumoral que les versions traditionnelles.
Les travaux sur les cellules NK dérivées du sang de cordon ont été soutenus par le Ministry of Science and Technology of the People's Republic of China et la National Natural Science Foundation of China, ainsi que par d’autres sources de financement. Le CTC est l’un des Research, Innovation, and Dissemination Centers financés par la FAPESP.