Las pequeñas moléculas dirigidas al ARN ganan impulso como nueva frontera del descubrimiento de fármacos
Las farmacéuticas están intensificando las alianzas con biotecnológicas que desarrollan pequeñas moléculas dirigidas al ARN, impulsadas por avances en biología estructural del ARN y por el éxito de Evrysdi de Roche. Este enfoque busca abordar dianas previamente consideradas “undruggable”, con el atractivo añadido de la administración oral y una fabricación escalable.
Una sucesión de alianzas con biotecnológicas centradas en pequeñas moléculas moduladoras del ARN ha señalado el creciente interés de las grandes farmacéuticas por este ámbito. Solo en 2025, Merck KGaA anunció una colaboración con Skyhawk Therapeutics, con sede en Waltham, Massachusetts, en un acuerdo valorado en hasta $2bn; Daiichi Sankyo se asoció con Wayfinder Biosciences, con sede en Seattle, Washington, para utilizar su plataforma de descubrimiento de fármacos en enfermedades neurodegenerativas, y Astellas Pharma reveló planes para colaborar con xFOREST para aprovechar su plataforma de descubrimiento de fármacos dirigida al empalme (splicing) del ARN.
Aunque las pequeñas moléculas han sido durante mucho tiempo la piedra angular de la industria farmacéutica, existe una demanda creciente de enfoques innovadores de precisión, a menudo sinónimos de las terapias biológicas. Sin embargo, un discreto resurgimiento del sector de las pequeñas moléculas está cobrando impulso, con la vista puesta en lo que antes se consideraba un objetivo “imposible de tratar” (undruggable): el ARN humano.
Las dianas proteicas tradicionales están cada vez más saturadas, lo que impulsa el interés por enfoques alternativos. No obstante, las terapias basadas en ARN se han visto a menudo obstaculizadas por desafíos de administración debido al carácter grande e hidrofílico del ARN y a su susceptibilidad a la degradación. Se sostiene que las pequeñas moléculas dirigidas al ARN podrían ofrecer la misma intervención a nivel de transcripción, al tiempo que aportan las ventajas añadidas de la administración oral y una fabricación escalable.
El progreso del sector se ha visto impulsado, en parte, por el éxito histórico del fármaco oral de Roche para la SMA, Evrysdi (risdiplam), que recibió por primera vez la aprobación de la FDA en 2020. La SMA se caracteriza por un déficit de la proteína SMN. Evrysdi se une a dos sitios del exón 7 del pre-ARNm (pre-mRNA) de SMN2 —concretamente, ESE2 y 5'ss— para promover su inclusión en el transcrito maduro, aumentando así los niveles de proteína SMN funcional.
Además de la colaboración de xFOREST con Astellas, la biotecnológica también se ha asociado con Daiichi Sankyo, Takeda Pharmaceutical, Otsuka Holdings y varias compañías farmacéuticas globales con sede en la UE. La colaboración puede adoptar dos modalidades: apoyar el descubrimiento de fármacos dirigidos al ARN desde cero, o avanzar compuestos líderes derivados de moléculas “hit” identificadas por xFOREST.
Remix Therapeutics, en fase clínica y con sede en Watertown, Massachusetts, colaboró con Johnson & Johnson para obtener derechos exclusivos sobre tres dianas específicas en inmunología y oncología, a cambio de un pago inicial de $45m y otros pagos que potencialmente superarían $1bn. En enero de 2024, Remix formó una alianza con Roche para el descubrimiento y desarrollo de terapias de pequeñas moléculas que modulan el procesamiento del ARN. El acuerdo incluyó un pago inicial de $30m y hasta $1.12bn en pagos por hitos y regalías.
El descubrimiento tradicional de fármacos de pequeñas moléculas se basa en la identificación de bolsillos de unión bien definidos, lo que no se adapta a la naturaleza dinámica y a la relativa inestabilidad termodinámica del ARN en comparación con las proteínas. Aun así, los avances en la comprensión de la biología estructural del ARN y las técnicas de cribado de alto rendimiento han permitido identificar interacciones de unión ARN–pequeña molécula. El principal desafío ha evolucionado ahora desde la identificación de ligandos del ARN hasta mejorar la selectividad por ARN.
Las terapias basadas en ARN han acaparado mucha atención en los últimos años. La terapia con oligonucleótidos antisentido (ASO) de Ionis Pharmaceuticals, Spinraza (nusinersen), fue aprobada para la atrofia muscular espinal (SMA) en 2016 y la primera terapia de interferencia de ARN (RNAi), Onpattro (patisiran) de Alnylam Pharmaceuticals, obtuvo la aprobación en 2018. Además, el Premio Nobel de Fisiología o Medicina de 2024 se concedió al descubrimiento del microARN (miRNA) y su papel en la regulación génica postranscripcional.
Aproximadamente el 1% del ADN humano se convierte en proteína, mientras que el 80% se convierte en ARN, lo que pone de relieve el papel sustancial de los ARN no codificantes en la enfermedad humana. Aprovechar el ARN podría ampliar enormemente el abanico de dianas farmacológicas tratables.