RNA-targetierende Small Molecules gewinnen an Dynamik als neue Front in der Wirkstoffforschung
Pharmaunternehmen gehen zunehmend Partnerschaften mit Biotechs ein, die RNA-targetierende Small Molecules entwickeln – getrieben durch Fortschritte in der RNA-Strukturbiologie und den Erfolg von Roche’s Evrysdi. Der Ansatz soll bislang als „undruggable“ geltende Ziele erschließen und zugleich Vorteile wie orale Verfügbarkeit und skalierbare Herstellung bieten.
Aneinanderreihende Partnerschaften mit Biotechs, die sich auf RNA-modulierende Small Molecules konzentrieren, signalisieren das wachsende Interesse der großen Pharmaunternehmen an diesem Feld. Allein im Jahr 2025 kündigte Merck KGaA eine Zusammenarbeit mit dem in Waltham (Massachusetts) ansässigen Skyhawk Therapeutics in einem Deal mit einem Volumen von bis zu 2 Milliarden US-Dollar an; Daiichi Sankyo ging eine Partnerschaft mit dem in Seattle (Washington) ansässigen Wayfinder Biosciences zur Nutzung dessen Wirkstoffforschungsplattform bei neurodegenerativen Erkrankungen ein, und Astellas Pharma legte Pläne für eine Kooperation mit xFOREST offen, um dessen auf RNA-Spleißen ausgerichtete Plattform zur Wirkstoffforschung zu nutzen.
Obwohl Small Molecules seit Langem das Rückgrat der pharmazeutischen Industrie bilden, steigt die Nachfrage nach innovativen Präzisionsansätzen, die häufig mit Biologika-Therapien gleichgesetzt werden. Dennoch gewinnt ein stilles Wiederaufleben im Small-Molecule-Sektor an Fahrt – mit dem Ziel, ein zuvor als „undruggable“ geltendes Target ins Visier zu nehmen: die menschliche RNA.
Traditionelle Protein-Targets sind zunehmend gesättigt, was das Interesse an alternativen Ansätzen befeuert. RNA-basierte Therapeutika wurden jedoch häufig durch Herausforderungen bei der Verabreichung gebremst – bedingt durch die große, hydrophile Natur von RNA und ihre Anfälligkeit für Abbau. Befürworter argumentieren, dass RNA-targetierende Small Molecules dieselbe Intervention auf Transkriptionsebene ermöglichen könnten, zugleich aber die zusätzlichen Vorteile einer oralen Verfügbarkeit und einer skalierbaren Herstellung bieten.
Der Fortschritt in diesem Bereich wurde unter anderem durch den wegweisenden Erfolg von Roche’s oralem SMA-Medikament Evrysdi (risdiplam) vorangetrieben, das 2020 erstmals eine FDA-Zulassung erhielt. SMA ist durch einen Mangel an SMN-Protein gekennzeichnet. Evrysdi bindet an zwei Stellen auf Exon 7 der SMN2-prä-mRNA – nämlich ESE2 und 5'ss – und fördert deren Einbau in das reife Transkript, wodurch die Spiegel funktionellen SMN-Proteins steigen.
Über die Zusammenarbeit von xFOREST mit Astellas hinaus hat das Biotech auch Partnerschaften mit Daiichi Sankyo, Takeda Pharmaceutical, Otsuka Holdings sowie mehreren globalen Pharmaunternehmen mit Sitz in der EU geschlossen. Die Kooperation kann zwei Formen annehmen: die Unterstützung der RNA-targetierten Wirkstoffforschung von Grund auf oder die Weiterentwicklung von Leitverbindungen, die aus von xFOREST identifizierten Hit-Molekülen abgeleitet wurden.
Das klinische, in Watertown (Massachusetts) ansässige Unternehmen Remix Therapeutics kooperierte mit Johnson & Johnson, das exklusive Rechte an drei spezifischen Targets in Immunologie und Onkologie erhielt, gegen eine Vorauszahlung von 45 Millionen US-Dollar sowie weitere Zahlungen, die potenziell 1 Milliarde US-Dollar übersteigen können. Im Januar 2024 ging Remix eine Partnerschaft mit Roche zur Entdeckung und Entwicklung von Small-Molecule-Therapeutika ein, die die RNA-Prozessierung modulieren. Der Deal umfasste eine Vorauszahlung von 30 Millionen US-Dollar sowie bis zu 1,12 Milliarden US-Dollar an Meilensteinzahlungen und Royalties.
Die traditionelle Small-Molecule-Wirkstoffforschung beruht auf der Identifizierung klar definierter Bindungstaschen, was im Vergleich zu Proteinen nicht gut zur dynamischen Natur und relativen thermodynamischen Instabilität von RNA passt. Dennoch haben Fortschritte im Verständnis der RNA-Strukturbiologie und Hochdurchsatz-Screening-Techniken die Identifizierung von RNA–Small-Molecule-Bindungsinteraktionen ermöglicht. Die zentrale Herausforderung hat sich inzwischen von der Identifizierung von RNA-Bindern hin zur Verbesserung der RNA-Selektivität verlagert.
RNA-basierte Therapeutika haben in den vergangenen Jahren viel Aufmerksamkeit erhalten. Die Antisense-Oligonukleotid-(ASO)-Therapie Spinraza (nusinersen) von Ionis Pharmaceuticals wurde 2016 zur Behandlung der spinalen Muskelatrophie (SMA) zugelassen, und das erste RNA-Interferenz-(RNAi)-Therapeutikum, Onpattro (patisiran) von Alnylam Pharmaceuticals, erhielt 2018 eine Zulassung. Zudem wurde der Nobelpreis für Physiologie oder Medizin 2024 für die Entdeckung der microRNA (miRNA) und deren Rolle in der posttranskriptionellen Genregulation verliehen.
Etwa 1% der menschlichen DNA wird in Protein umgesetzt, während 80% in RNA transkribiert werden – ein Hinweis auf die erhebliche Bedeutung nicht-kodierender RNAs bei menschlichen Erkrankungen. Die Erschließung von RNA könnte das Spektrum der adressierbaren („druggable“) Targets massiv erweitern.