RNA 標的型低分子化合物が創薬の最前線として勢いを増す

RNA 調整型低分子化合物に焦点を当てたバイオテクノロジー企業との相次ぐ提携は、この分野に対する大手製薬企業の関心の高まりを示唆している。2025 年だけでも、Merck KGaA はマサチューセッツ州ウォルサムに拠点を置く Skyhawk Therapeutics との最大 20 億ドル規模の提携を発表した。第一三共はワシントン州シアトルに拠点を置く Wayfinder Biosciences と神経変性疾患における創薬プラットフォームの使用について提携し、アステラス製薬は xFOREST と協力して、同社の RNA スプライシング標的型創薬プラットフォームを活用する計画を明らかにした。

低分子化合物は古くから製薬業界の礎であったが、近年、革新的な精密アプローチ（多くの場合、バイオ医薬品と同義とされる）への需要がますます高まっている。しかし、低分子セクターにおける静かな復活が勢いを増しており、これまで「ドラッグレス（創薬不可能）」と考えられていたターゲット、すなわちヒトの RNA に照準を合わせている。

従来のタンパク質ターゲットは飽和状態に近づいており、それが代替アプローチへの関心を煽っている。しかし、RNA ベースの治療薬は、RNA の分子が大きく親水性であることや分解されやすい性質から、デリバリーの課題に阻まれることが多かった。RNA 標的型低分子化合物は、転写レベルで同様の介入を可能にしながら、経口投与の可能性やスケールアップ可能な製造という付加的な利点を提供できると考えられている。

この分野の進歩は、2020 年に初めて FDA の承認を受けた Roche の経口 SMA 薬 Evrysdi (risdiplam) の画期的な成功によって、一部後押しされてきた。SMA（脊髄性筋萎縮症）は、SMN タンパク質の欠乏を特徴とする疾患である。Evrysdi は、SMN2 pre-mRNA のエクソン 7 上の 2 つの部位（ESE2 と 5'ss）に結合して、成熟転写産物への取り込みを促進し、それによって機能的な SMN タンパク質レベルを増加させる。

アステラス製薬との提携以外にも、xFOREST は第一三共、武田薬品工業、大塚ホールディングス、および欧州を拠点とする複数のグローバル製薬企業とも提携している。この提携には、ゼロからの RNA 標的型創薬を支援するか、xFOREST が特定したヒット分子に由来するリード化合物を進展させるか、という 2 つの形態がある。

マサチューセッツ州ウォータータウンに本社を置く臨床段階の Remix Therapeutics は、免疫学および腫瘍学における 3 つの特定のターゲットの独占権について Johnson & Johnson と提携した。これには 4,500 万ドルの契約一時金が含まれ、その他の支払額は 10 億ドルを超える可能性がある。2024 年 1 月、Remix は RNA プロセシングを調整する低分子治療薬の発見と開発のために Roche と提携を結んだ。この契約には 3,000 万ドルの契約一時金と、最大 11.2 億ドルのマイルストーン支払いおよびロイヤリティが含まれている。

従来の低分子創薬は明確に定義された結合ポケットの特定に基づいているが、これはタンパク質と比較した RNA の動的な性質や相対的な熱力学的不安定性には適していない。それにもかかわらず、RNA 構造生物学の理解の進展やハイスループットスクリーニング技術により、RNA と低分子の結合相互作用の特定が可能になった。現在の主要な課題は、RNA 結合剤の特定から RNA 選択性の向上へと進展している。

RNA ベースの治療薬は近年大きな注目を集めている。Ionis Pharmaceuticals のアンチセンスオリゴヌクレオチド（ASO）療法 Spinraza (nusinersen) は 2016 年に脊髄性筋萎縮症（SMA）の治療薬として承認され、初の RNA 干渉（RNAi）治療薬である Alnylam Pharmaceuticals の Onpattro (patisiran) は 2018 年に承認を得た。さらに、2024 年のノーベル生理学・医学賞は、マイクロ RNA（miRNA）の発見と、転写後遺伝子制御におけるその役割に対して授与された。

ヒト DNA の約 1% がタンパク質になる一方で、80% は RNA に変換される。これはヒトの疾患における非コード RNA の実質的な役割を浮き彫りにしている。RNA を活用することで、創薬可能なターゲットの範囲を大幅に拡大できる可能性がある。