Pequenas moléculas direcionadas a RNA ganham fôlego como nova fronteira na descoberta de fármacos
Empresas farmacêuticas têm intensificado parcerias com biotechs que desenvolvem pequenas moléculas direcionadas a RNA, impulsionadas por avanços na biologia estrutural do RNA e pelo sucesso de Evrysdi (risdiplam) da Roche. A estratégia busca atingir alvos antes considerados “undruggable”, com a vantagem potencial de disponibilidade oral e manufatura escalonável.
Uma sucessão de parcerias com biotechs focadas em pequenas moléculas moduladoras de RNA sinalizou o crescente interesse das big pharma nesse espaço. Só em 2025, a Merck KGaA anunciou uma colaboração com a Skyhawk Therapeutics, sediada em Waltham, Massachusetts, em um acordo avaliado em até $2bn; a Daiichi Sankyo firmou parceria com a Wayfinder Biosciences, de Seattle, Washington, para usar sua plataforma de descoberta de fármacos em doença neurodegenerativa; e a Astellas Pharma revelou planos de colaborar com a xFOREST para utilizar sua plataforma de descoberta de fármacos direcionada ao splicing de RNA.
Embora as pequenas moléculas tenham sido por muito tempo a pedra angular da indústria farmacêutica, cresce a demanda por abordagens inovadoras e de precisão, muitas vezes sinônimas de terapias biológicas. Ainda assim, uma retomada discreta no setor de pequenas moléculas vem ganhando impulso, com o foco voltado para um alvo antes considerado “undruggable” — o RNA humano.
Os alvos proteicos tradicionais estão ficando cada vez mais saturados, impulsionando o interesse por abordagens alternativas. No entanto, terapias baseadas em RNA frequentemente foram limitadas por desafios de entrega devido à natureza grande e hidrofílica do RNA e à sua suscetibilidade à degradação. Argumenta-se que pequenas moléculas direcionadas a RNA poderiam oferecer a mesma intervenção em nível de transcrição, ao mesmo tempo em que agregariam os benefícios de administração oral e fabricação escalonável.
O avanço do setor foi impulsionado, em parte, pelo sucesso marcante do fármaco oral da Roche para SMA, Evrysdi (risdiplam), que recebeu aprovação da FDA pela primeira vez em 2020. A SMA é caracterizada por deficiência da proteína SMN. Evrysdi se liga a dois sítios no éxon 7 do pré-mRNA de SMN2 — a saber, ESE2 e 5'ss — para promover sua inclusão no transcrito maduro, aumentando assim os níveis de proteína SMN funcional.
Além da colaboração da xFOREST com a Astellas, a biotech também firmou parcerias com a Daiichi Sankyo, Takeda Pharmaceutical, Otsuka Holdings e várias empresas farmacêuticas globais sediadas na UE. A colaboração pode assumir duas formas: apoiar a descoberta de fármacos direcionados a RNA do zero ou avançar compostos líderes derivados de moléculas hit identificadas pela xFOREST.
A Remix Therapeutics, em estágio clínico e sediada em Watertown, Massachusetts, colaborou com a Johnson & Johnson para obter direitos exclusivos sobre três alvos específicos em imunologia e oncologia, mediante um pagamento inicial (upfront) de $45m e outros pagamentos que podem ultrapassar $1bn. Em janeiro de 2024, a Remix formou uma parceria com a Roche para a descoberta e o desenvolvimento de terapias de pequenas moléculas moduladoras do processamento de RNA. O acordo incluiu um pagamento inicial de $30m e até $1.12bn em pagamentos por marcos (milestones) e royalties.
A descoberta tradicional de fármacos de pequenas moléculas baseia-se na identificação de bolsões de ligação bem definidos, o que não é compatível com a natureza dinâmica e a relativa instabilidade termodinâmica do RNA em comparação com proteínas. Ainda assim, avanços na compreensão da biologia estrutural do RNA e em técnicas de triagem de alto rendimento (high-throughput screening) permitiram identificar interações de ligação entre RNA e pequenas moléculas. O principal desafio agora evoluiu da identificação de ligantes de RNA para o aumento da seletividade para RNA.
As terapias baseadas em RNA têm atraído grande atenção nos últimos anos. A terapia de oligonucleotídeo antissenso (ASO) da Ionis Pharmaceuticals, Spinraza (nusinersen), foi aprovada para atrofia muscular espinhal (SMA) em 2016, e o primeiro terapêutico de interferência de RNA (RNAi), Onpattro (patisiran) da Alnylam Pharmaceuticals, obteve aprovação em 2018. Além disso, o Prêmio Nobel de Fisiologia ou Medicina de 2024 foi concedido à descoberta do microRNA (miRNA) e de seu papel na regulação gênica pós-transcricional.
Aproximadamente 1% do DNA humano é convertido em proteína, enquanto 80% é convertido em RNA, destacando o papel substancial dos RNAs não codificadores na doença humana. Explorar o RNA poderia expandir enormemente o conjunto de alvos passíveis de intervenção farmacológica.