El descubrimiento de fármacos cambia hacia nuevas dianas: ARN, proteínas de superficie celular e IA basada en secuencias

La comunidad científica ha logrado enormes avances en la capacidad de identificar y predecir dianas proteicas, pasando de enfoques de análisis celular a granel a tecnologías con resoluciones que hoy se aproximan al nivel subcelular. A pesar de estos logros, siguen siendo difíciles de responder preguntas fundamentales en el descubrimiento de fármacos: ¿se ha identificado la diana proteica ideal y es fácilmente accesible para una intervención que acelere el desarrollo y reduzca la pérdida de candidatos?

Hoy se estima que entre el 60% y el 70% de todos los fármacos del mercado se dirigen a proteínas de la superficie celular, incluidas los anticuerpos monoclonales, los conjugados anticuerpo-fármaco y las terapias con células CAR T. Esto ocurre a pesar de que el trabajo de descubrimiento subyacente para esas terapias se realizó sin una herramienta diseñada para centrarse específicamente en las proteínas de la superficie celular.

Las dianas proteicas tradicionales están cada vez más saturadas, lo que impulsa el interés por enfoques alternativos. Las terapias basadas en ARN han atraído mucha atención en los últimos años. Una terapia de oligonucleótido antisentido fue aprobada para la atrofia muscular espinal en 2016 y el primer tratamiento terapéutico de interferencia de ARN obtuvo la aprobación en 2018. Además, el Premio Nobel de Fisiología o Medicina de 2024 se otorgó al descubrimiento del microARN y su papel en la regulación génica postranscripcional.

Sin embargo, las terapias basadas en ARN a menudo se han visto obstaculizadas por retos de administración debido a la naturaleza grande e hidrofílica del ARN y a su susceptibilidad a la degradación. Se argumenta que las moléculas pequeñas dirigidas a ARN podrían ofrecer la misma intervención a nivel de transcripción, a la vez que aportan los beneficios adicionales de disponibilidad oral y fabricación escalable.

El descubrimiento tradicional de fármacos de moléculas pequeñas se basa en la identificación de bolsillos de unión bien definidos, lo que no se ajusta a la naturaleza dinámica y a la relativa inestabilidad termodinámica del ARN en comparación con las proteínas. No obstante, los avances en la comprensión de la biología estructural del ARN y las técnicas de cribado de alto rendimiento han permitido identificar interacciones de unión ARN–molécula pequeña. El reto clave ha evolucionado ahora desde la identificación de ligandos de ARN hasta mejorar la selectividad hacia el ARN.

Una sucesión de alianzas con biotecnológicas centradas en moléculas pequeñas moduladoras de ARN ha señalado el creciente interés de la gran industria farmacéutica en este ámbito. Solo en 2025, Merck KGaA anunció una colaboración con Skyhawk Therapeutics en un acuerdo valorado en hasta $2bn; Daiichi Sankyo se asoció con Wayfinder Biosciences para utilizar su plataforma de descubrimiento de fármacos en enfermedad neurodegenerativa y Astellas Pharma dio a conocer planes para colaborar con xFOREST para utilizar su plataforma de descubrimiento de fármacos dirigida al splicing de ARN.

El progreso del sector ha estado impulsado, en parte, por el éxito histórico de un fármaco oral para la SMA que recibió por primera vez la aprobación de la FDA en 2020. La SMA se caracteriza por una deficiencia de la proteína SMN. El fármaco se une a dos sitios en el exón 7 del pre-ARNm de SMN2—en concreto, ESE2 y 5'ss—para promover su inclusión en el transcrito maduro, aumentando así los niveles de proteína SMN funcional.

Remix Therapeutics, en fase clínica, colaboró con Johnson & Johnson para obtener derechos exclusivos sobre tres dianas específicas en inmunología y oncología, con un pago inicial de $45m y otros pagos que potencialmente superan $1bn. En enero de 2024, Remix formó una alianza con otra empresa para el descubrimiento y desarrollo de terapias de moléculas pequeñas que modulan el procesamiento del ARN. El acuerdo incluyó un pago inicial de $30m y hasta $1.12bn en pagos por hitos y regalías.

En el ámbito de las proteínas de superficie celular, estas proteínas constituyen la principal interfaz de comunicación y regulación entre una célula y su entorno; actúan como la puerta de entrada biológica accionable para la intervención terapéutica. Las proteínas de superficie celular, que en conjunto pueden considerarse el “surfaceome”, son notoriamente difíciles de estudiar por diversos motivos. La mayoría de las proteínas no son estáticas en la membrana celular. Son transitorias y cambian activamente en respuesta al estado celular, los estímulos ambientales y la enfermedad.

Aunque las proteínas de la membrana plasmática representan alrededor del 2% de la abundancia proteica total, son altamente importantes y accionables, como demuestra el número de fármacos aprobados por la FDA que se dirigen a proteínas de membrana celular. Estas proteínas son hidrofóbicas, heterogéneas y a menudo de baja abundancia, lo que dificulta su aislamiento. Dado que la superficie celular funcional tiene solo entre 10 nm y 50 nm, las herramientas de análisis deben tener una precisión espacial y una sensibilidad excepcionales para capturar con exactitud las proteínas de superficie sin todo el ruido causado por la contaminación de proteínas intracelulares.

En la identificación de dianas, el éxito se define tanto por la relevancia biológica como por la accesibilidad física. El análisis del surfaceome se centra en proteínas asociadas a la enfermedad situadas en la membrana celular, donde los agentes terapéuticos pueden interactuar directamente con sus dianas, maximizando la probabilidad de eficacia. Para el descubrimiento de biomarcadores, las proteínas asociadas al surfaceome son biomarcadores ideales porque a menudo son biológicamente relevantes, clínicamente accesibles y aportan más que simples medidas de enfermedad.

Ainnocence anunció un hito importante en el descubrimiento de fármacos impulsado por inteligencia artificial: una plataforma de IA “sequence-first” capaz de cribar miles de millones de candidatos de moléculas pequeñas y anticuerpos en todo el genoma en cuestión de horas en una sola GPU, sin depender del modelado estructural 3D. Este enfoque representa un cambio fundamental en cómo se descubren candidatos terapéuticos, sustituyendo décadas de simulaciones dependientes de la estructura y sistemas computacionalmente costosos por aprendizaje directo a partir de secuencias biológicas y datos experimentales.

Los flujos de trabajo tradicionales de descubrimiento de fármacos con IA están limitados por la disponibilidad de estructuras proteicas y la predicción 3D restringida, la dinámica molecular intensiva en cómputo y un rendimiento limitado. En cambio, la plataforma opera completamente a nivel de secuencia, lo que permite cribado virtual de todo el proteoma sin estructuras resueltas, evaluar miles de millones de candidatos en horas y no en meses, una reducción del 80% en coste y tiempo de laboratorio húmedo, y tasas experimentales de acierto del 10–60%, muy por encima de los promedios del sector.

La plataforma se ha aplicado en más de 60 programas terapéuticos, incluidos anticuerpos, moléculas pequeñas, terapias celulares, siRNA y aplicaciones de biología sintética. En un estudio emblemático, Ainnocence diseñó computacionalmente anticuerpos resistentes a mutaciones contra variantes de SARS-CoV-2, prediciendo con éxito neutralizantes para Delta y Omicron antes de que emergiera Omicron, lo que demuestra la capacidad del modelo para aprender patrones evolutivos directamente a partir de datos de secuencia.

Los puntos de referencia internos muestran que los modelos fundacionales de proteínas alcanzan un rendimiento de correlación de Spearman comparable al de los modelos basados en estructura, a la vez que requieren órdenes de magnitud menos cómputo y se ejecutan eficientemente en una sola GPU. Este avance ha sido destacado en Chemical & Engineering News, el medio insignia de noticias de la American Chemical Society.