Les petites molécules ciblant l’ARN gagnent du terrain, nouvelle frontière de la découverte de médicaments

Une succession de partenariats avec des biotechs axées sur des petites molécules modulant l’ARN a signalé l’intérêt croissant des big pharma pour ce domaine. Rien qu’en 2025, Merck KGaA a annoncé une collaboration avec Skyhawk Therapeutics, basée à Waltham (Massachusetts), dans le cadre d’un accord pouvant atteindre 2 milliards de dollars ; Daiichi Sankyo s’est associé à Wayfinder Biosciences, basée à Seattle (Washington), pour utiliser sa plateforme de découverte de médicaments dans les maladies neurodégénératives, et Astellas Pharma a dévoilé des plans de collaboration avec xFOREST afin d’exploiter sa plateforme de découverte de médicaments ciblant l’épissage de l’ARN.

Si les petites molécules constituent depuis longtemps la pierre angulaire de l’industrie pharmaceutique, la demande pour des approches de précision innovantes — souvent synonymes de thérapies biologiques — augmente. Pourtant, une résurgence discrète du secteur des petites molécules prend de l’ampleur, avec pour cible ce qui était auparavant considéré comme « impossible à cibler par des médicaments » (« undruggable ») : l’ARN humain.

Les cibles protéiques traditionnelles deviennent de plus en plus saturées, ce qui alimente l’intérêt pour des approches alternatives. Cependant, les thérapies à base d’ARN ont souvent été freinées par des difficultés de délivrance liées à la grande taille hydrophile de l’ARN et à sa susceptibilité à la dégradation. Selon certains, les petites molécules ciblant l’ARN pourraient offrir la même intervention au niveau de la transcription, tout en apportant les avantages supplémentaires d’une administration par voie orale et d’une fabrication industrialisable.

Les progrès du secteur ont été stimulés, en partie, par le succès marquant du médicament oral de Roche contre la SMA, Evrysdi (risdiplam), qui a reçu pour la première fois l’autorisation de la FDA en 2020. La SMA se caractérise par un déficit en protéine SMN. Evrysdi se lie à deux sites de l’exon 7 du pré-ARNm de SMN2 — à savoir ESE2 et 5'ss — afin de favoriser leur inclusion dans le transcrit mature, augmentant ainsi les niveaux de protéine SMN fonctionnelle.

Au-delà de la collaboration de xFOREST avec Astellas, la biotech a également conclu des partenariats avec Daiichi Sankyo, Takeda Pharmaceutical, Otsuka Holdings et plusieurs entreprises pharmaceutiques mondiales basées dans l’UE. La collaboration peut prendre deux formes : soutenir la découverte de médicaments ciblant l’ARN depuis zéro, ou faire progresser des composés chefs de file dérivés de molécules « hit » identifiées par xFOREST.

Remix Therapeutics, société au stade clinique dont le siège est à Watertown (Massachusetts), a collaboré avec Johnson & Johnson pour obtenir des droits exclusifs sur trois cibles spécifiques en immunologie et en oncologie, contre un paiement initial de 45 millions de dollars et d’autres paiements pouvant dépasser 1 milliard de dollars. En janvier 2024, Remix a formé un partenariat avec Roche pour la découverte et le développement de thérapeutiques à petites molécules modulant le traitement de l’ARN. L’accord comprenait un paiement initial de 30 millions de dollars et jusqu’à 1,12 milliard de dollars de paiements d’étape (milestones) et de redevances.

La découverte traditionnelle de médicaments à petites molécules repose sur l’identification de poches de liaison bien définies, ce qui s’accorde mal avec la nature dynamique et l’instabilité thermodynamique relative de l’ARN par rapport aux protéines. Néanmoins, les avancées dans la compréhension de la biologie structurale de l’ARN et les techniques de criblage à haut débit ont permis d’identifier des interactions de liaison ARN–petite molécule. Le principal défi a désormais évolué, passant de l’identification de ligands de l’ARN au renforcement de la sélectivité pour l’ARN.

Les thérapeutiques à base d’ARN ont suscité beaucoup d’attention ces dernières années. La thérapie par oligonucléotide antisens (ASO) d’Ionis Pharmaceuticals, Spinraza (nusinersen), a été approuvée pour l’amyotrophie spinale (SMA) en 2016, et la première thérapeutique d’interférence ARN (RNAi), Onpattro (patisiran) d’Alnylam Pharmaceuticals, a obtenu une autorisation en 2018. En outre, le prix Nobel de physiologie ou médecine 2024 a été décerné pour la découverte des microARN (miRNA) et de leur rôle dans la régulation génique post-transcriptionnelle.

Environ 1 % de l’ADN humain est traduit en protéines, tandis que 80 % est transcrit en ARN, ce qui met en évidence le rôle considérable des ARN non codants dans les maladies humaines. Exploiter l’ARN pourrait considérablement élargir l’éventail des cibles thérapeutiques.