Biomarcadores sanguíneos impulsan la detección temprana del Alzheimer con nuevas capacidades diagnósticas

Los biomarcadores sanguíneos para la enfermedad de Alzheimer están avanzando el diagnóstico y la atención al paciente al facilitar una confirmación más temprana de la enfermedad, aunque su uso plantea nuevas preguntas sobre los contextos de prueba apropiados y la necesidad de procedimientos confirmatorios. Las nuevas pruebas pueden ayudar a acotar posibilidades cuando un paciente comienza a mostrar signos de deterioro cognitivo, pero aún no están en un punto en el que permitan un diagnóstico definitivo. Antes de que un paciente pueda iniciar tratamientos que ya están disponibles para eliminar placas de amiloide, todavía necesita una PET de amiloide o una evaluación del líquido cefalorraquídeo para confirmar lo que muestra su análisis de sangre.

La identificación y validación de biomarcadores para enfermedades neurodegenerativas avanza rápidamente, desempeñando un papel crítico para posibilitar el diagnóstico precoz, el seguimiento de la progresión de la enfermedad y la evaluación de la respuesta de los pacientes al tratamiento. Con la reciente aprobación de terapias con anticuerpos monoclonales como lecanemab (tradename: Leqembi®) y donanemab (Kisunla™), se ha intensificado la urgencia clínica de contar con un diagnóstico preciso de AD en fase preclínica y en etapas tempranas. Las modalidades diagnósticas tradicionales —diagnóstico neuroquímico de demencia en líquido cefalorraquídeo e imagen con PET de amiloide— son eficaces, pero poco prácticas para el cribado a gran escala debido a su carácter invasivo, el costo y las limitaciones logísticas.

La tau derivada del cerebro en plasma (BD-Tau) representa un biomarcador novedoso diseñado para superar las limitaciones de las mediciones tradicionales de tau total. La mayor parte de la tau total en sangre se origina en tejidos periféricos, no en el SNC, y está elevada en una variedad de condiciones, incluida la enfermedad de Creutzfeldt-Jakob, el traumatismo craneoencefálico y la anoxia, entre otras. Esta falta de especificidad ha llevado a su eliminación de los criterios AT(N) revisados para el diagnóstico de AD.

Para abordar esto, los investigadores desarrollaron un anticuerpo de unión de tau (tau J), que se une específicamente a la unión entre el exón 4 y 5, única de la tau del SNC. Este anticuerpo no se une si está presente el inserto de "big tau", excluyendo así la tau periférica de la detección. El anticuerpo se probó mediante ELISA y espectrometría de masas tras inmunoprecipitación, y se desarrolló un inmunoensayo en la plataforma Simoa.

Los estudios iniciales que utilizaron cohortes confirmadas neuropatológicamente demostraron que los niveles de BD-Tau en plasma aumentan en presencia de patología de AD, a diferencia de la tau total, que permanece sin cambios a lo largo del continuo de AD. Cohortes de clínicas de memoria en Italia confirmaron además que la BD-Tau plasmática está significativamente elevada en AD en comparación con otras condiciones neurológicas, reflejando la especificidad de la tau total en LCR. A diferencia de la cadena ligera de neurofilamento, que está elevada en diversas enfermedades neurodegenerativas, la BD-Tau muestra una mayor especificidad para AD.

Investigaciones en colaboración con cohortes noruegas revelaron que la BD-Tau plasmática no solo distingue AD de otras condiciones, sino que también predice el deterioro cognitivo longitudinal y los cambios en firmas de meta-ROI en la RM. Es importante destacar que los pacientes doblemente positivos para amiloide (phospho-tau 217 o 181) y BD-Tau en plasma presentan las tasas más rápidas de deterioro cognitivo y estructural, lo que sugiere que la BD-Tau aporta valor pronóstico más allá de los marcadores de amiloide por sí solos.

La utilidad de BD-Tau se extiende más allá de la neurodegeneración crónica. En la lesión cerebral traumática, la BD-Tau plasmática permanece elevada hasta siete días después de la lesión, distinguiendo a los pacientes con malos desenlaces de aquellos con mejor recuperación. En el ictus isquémico agudo, la BD-Tau medida al ingreso es el único marcador capaz de diferenciar a pacientes con buenos versus malos resultados funcionales a los 90 días. La correlación entre BD-Tau plasmática y el tamaño de la lesión por ictus es fuerte e independiente del territorio vascular o la localización anatómica.

Un avance tecnológico clave en la detección de biomarcadores basados en sangre es el uso de la inmunoprecipitación como paso preparatorio antes de inmunoensayos de alta sensibilidad, denominados en conjunto IP-IA. Este enfoque mejora la detección de biomarcadores de baja abundancia y aumenta la precisión diagnóstica al enriquecer proteínas diana y eliminar componentes de la matriz que interfieren. La metodología IP-IA combina IP robótica con inmunoensayos de alto rendimiento. El paso inicial de IP utiliza perlas magnéticas funcionalizadas con anticuerpos dirigidos a proteínas diagnósticas (péptidos Aβ, proteínas tau), enriqueciendo los biomarcadores y eliminando componentes de la matriz que pueden enmascarar epítopos o interferir con la detección.

Tras la IP, los eluatos se analizan utilizando plataformas comerciales de inmunoensayo (p. ej., ELISA, MesoScale, Simoa, Lumipulse, Elecsys), lo que permite una detección multiplexada de epítopos de Aβ y tau a partir de volúmenes mínimos de plasma (tan solo 100 microlitros). Múltiples estudios han demostrado que la IP-IA mejora significativamente la precisión diagnóstica de las mediciones sanguíneas de Aβ y tau en comparación con los ensayos directos. En colaboración con Roche Diagnostics, la IP previa aumentó el área bajo la curva para la detección del cociente Aβ42/Aβ40 de 0.73 a 0.88, y posteriormente a 0.92 con un diagnóstico clínico respaldado por biomarcadores.

El cambio de biomarcador más temprano detectable en AD es una disminución de Aβ42 en el LCR, específicamente del cociente Aβ42/Aβ40. Este cambio se refleja en la sangre, ocurriendo de manera concurrente con las alteraciones en LCR. Otros biomarcadores, como las isoformas de phospho-tau (en particular p-tau217 y p-tau181), aumentan más tarde en el curso de la enfermedad. Es importante señalar que algunos pacientes con déficits cognitivos subjetivos o MCI temprano pueden no mostrar hallazgos patológicos en PET de amiloide o PET de tau, lo que subraya la necesidad de ensayos sanguíneos sensibles.

Investigadores del Vellore Institute of Technology, Tamil Nadu, combinaron aprendizaje profundo interpretable con expresión génica en sangre para ofrecer un enfoque escalable y no invasivo para la detección temprana del Alzheimer. Integraron tres conjuntos de datos públicos de microarrays —GSE63060, GSE63061 y ADNI— en un único conjunto de datos de 476 muestras con 12,459 genes comunes. Para identificar los genes más informativos, el equipo aplicó múltiples métodos de selección de características, incluidos Chi-cuadrado, ANOVA, eliminación recursiva de características y ElasticNet. Luego utilizaron SHapley Additive exPlanations (SHAP), un enfoque de IA explicable, para clasificar los genes por importancia y mejorar la interpretabilidad.

Se entrenaron dos modelos de aprendizaje profundo —una red neuronal profunda (DNN) y una red neuronal convolucional 1-D— con los genes seleccionados. La DNN alcanzó una exactitud del 91% y una precisión del 95%, superando a los métodos convencionales de aprendizaje automático. Entre los genes identificados, RPL36AL, CSF2RB y RMND5B surgieron como biomarcadores clave, destacando firmas moleculares que distinguen a los pacientes con Alzheimer de las personas sanas.

La aparición de análisis de sangre plantea interrogantes sobre el uso apropiado. Personas completamente normales pero que quizá tengan antecedentes familiares de enfermedad de Alzheimer o simplemente estén ansiosas y quieran una prueba pueden conseguir hacerse una, aunque no sea adecuada para ellas; y luego, si obtienen un resultado falso positivo, pueden tener dificultades para gestionar lo que eso significa. La enfermedad de Alzheimer es un proceso lento que ocurre en el organismo a lo largo del tiempo. La estimación actual es que algunos cambios pueden estar produciéndose durante 15 o 20 años antes de que una persona tenga síntomas clínicos. Existe una fase denominada enfermedad de Alzheimer preclínica en la que la persona es completamente normal desde el punto de vista cognitivo. Si una persona así se realizara estos análisis de sangre, el resultado aparecería como positivo. Pero no se sabe si esa persona desarrollará síntomas o puede que no los desarrolle. Y si desarrolla síntomas, no se sabe si será en los próximos cinco, 10 o 15 años. Por eso es necesario realizar pruebas únicamente cuando haya un deterioro cognitivo claramente documentado.