Los avances en CAR-T apuntan a tumores sólidos y cánceres hematológicos con nuevas estrategias

Investigadores han desarrollado células CAR-T ultrasensibles capaces de detectar niveles muy bajos de la proteína CD70, logrando erradicar tumores renales, ováricos y pancreáticos en modelos preclínicos. El estudio, publicado en la revista Science, aborda una limitación clave de la terapia con células CAR-T: aunque es eficaz frente a ciertos cánceres de la sangre, estos tratamientos no han funcionado bien en tumores sólidos debido a la falta de una diana común en la superficie de las células.

El trabajo introduce un importante cambio conceptual en el paradigma actual de CAR-T para tumores sólidos, al sugerir que el problema no es necesariamente la ausencia del antígeno tumoral diana, sino que el receptor no es lo suficientemente sensible. Las células CAR-T ultrasensibles incorporan un receptor HIT con coestimulación CD80/4-1BBL, en comparación con los diseños de CAR convencionales.

En un desarrollo independiente, investigadores han logrado desarrollar células CAR-T dirigidas al complejo KRASG12V/HLA-A*02:01 para el tratamiento de tumores sólidos. KRAS presenta mutaciones con frecuencia en tumores de tres grandes cánceres: adenocarcinomas de pulmón (30%), cáncer colorrectal (40%) y adenocarcinoma ductal pancreático (más del 90%). Las mutaciones primarias en KRAS, en particular G12D y G12V, están presentes en el 60 al 70% del cáncer de páncreas y en el 20 al 30% del cáncer colorrectal.

El enfoque dirigido a KRASG12V/HLA-A02:01 abarca una población de pacientes más amplia que las estrategias previas. HLA-A02:01 está presente en aproximadamente el 10 al 20% de las poblaciones asiáticas y predomina en las poblaciones europeas y americanas con un 30 a 50%, en comparación con HLA-A*11:01, que es relativamente frecuente solo en poblaciones asiáticas con un 15 a 30%. Actualmente no existe ninguna terapia dirigida disponible para la mutación KRAS G12V debido a retos estructurales para el desarrollo de fármacos.

Los investigadores utilizaron la tecnología de presentación de anticuerpos en fagos para cribar anticuerpos capaces de interacciones específicas y de alta avidez con péptidos KRASG12V presentados por HLA-A02:01 a partir de bibliotecas de fragmentos variables de cadena única. Estos anticuerpos se combinaron con los dominios intracelulares del CAR 4-1BB y CD3ζ para construir receptores de antígeno quiméricos capaces de dirigirse selectivamente a células que expresan KRASG12V/HLA-A02:01. Se añadió una etiqueta RQR8 para mejorar la seguridad en entornos clínicos.

Las células CAR-T dirigidas a KRASG12V/HLA-A*02:01 demostraron actividad antitumoral tanto in vitro como in vivo. Si bien la terapia con células CAR-T dirigida a CD19 y al antígeno de maduración de células B ha logrado avances notables en el tratamiento de tumores hematológicos, los progresos terapéuticos en tumores sólidos se han mantenido limitados, con barreras persistentes para alcanzar respuestas clínicas duraderas.

El trabajo dirigido a CD70 sugiere una posible ampliación del universo de dianas en tumores sólidos, un cambio en los criterios de selección de pacientes, una mayor complejidad regulatoria y un riesgo potencial de toxicidad si la sensibilidad es excesiva. Ambos enfoques representan esfuerzos para superar los importantes obstáculos que encuentra la terapia con células CAR-T en el tratamiento de tumores sólidos, donde la selección de la diana constituye un reto fundamental.