La FDA adopta como estándar por defecto un único ensayo pivotal para aprobar medicamentos

The US Food and Drug Administration generalmente exigirá solo un ensayo pivotal para respaldar la aprobación de nuevos medicamentos, anunciaron el miércoles altos funcionarios de la agencia. En un artículo publicado en el New England Journal of Medicine, el comisionado Marty Makary y Vinay Prasad, director del Center for Biologics Evaluation and Research, confirmaron el cambio en los estándares de la FDA, señalando que «de ahora en adelante, la postura por defecto de la FDA es que un estudio adecuado y bien controlado, combinado con evidencia confirmatoria, servirá como base para la autorización de comercialización de productos novedosos».

Los funcionarios dijeron que están poniendo fin al «dogma de los dos ensayos», un estándar establecido en la década de 1960 para garantizar la seguridad y la eficacia de los productos médicos. Señalaron que los avances tecnológicos implican que la FDA y los patrocinadores ahora pueden centrarse en diseñar un ensayo de alta calidad que evalúe mejor los resultados. Aunque la ley estadounidense vigente desde 1997 establece que la aprobación puede basarse en un único estudio adecuado y bien controlado cuando está respaldado por evidencia confirmatoria, el estándar de la FDA había sido apoyarse en dos ensayos pivotales.

Según la nueva guía, el ensayo pivotal único aún deberá combinarse con evidencia confirmatoria, y el proceso de aprobación pondrá un énfasis mayor en los controles, los criterios de valoración (endpoints), el tamaño del efecto y los protocolos estadísticos. El artículo afirma que la medida «reducirá sustancialmente los costos para los patrocinadores» y «acelerará la llegada de los medicamentos al mercado». Las estimaciones sugieren que el costo de un único estudio pivotal puede oscilar entre $30m y $150m. Makary y Prasad añaden que, como resultado de reducir los costos de capital para los desarrolladores de medicamentos, debería disminuir la «justificación de precios de medicamentos elevados y en aumento para los estadounidenses de a pie».

«Las opciones por defecto anclan psicológicamente a las personas y a las instituciones, y creemos que articular formalmente la nueva postura de la FDA impulsará la innovación biomédica», escribieron. En la práctica, en los últimos años muchos medicamentos han llegado más rápido al mercado con un solo estudio pivotal, gracias a los cambios que el Congreso introdujo en 1997. En 2020, más de la mitad de los 49 nuevos medicamentos que llegaron al mercado lo hicieron con un solo ensayo pivotal, según un análisis publicado en 2022.

Makary y Prasad reconocen que esta guía puede recibir críticas de que la FDA está «relajando sus estándares», pero ambos discrepan. «Primero, la FDA nunca ha sido perfecta y, incluso con un requisito por defecto de dos ensayos, la FDA ha aprobado numerosos productos que posteriormente se descubrió que tenían problemas graves de seguridad o carecían de eficacia», señala el artículo. A continuación, agregan: «Segundo, como observamos, el número de estudios clínicos no es una salvaguarda de una inferencia válida si todos los demás aspectos del diseño del ensayo son deficientes. Si el brazo de control es subóptimo, los criterios de valoración son dudosos, el plan estadístico se genera post hoc, la potencia es inadecuada, o todo lo anterior, pueden alcanzarse conclusiones erróneas incluso con dos, tres o cuatro estudios».

Añaden que, al centrarse en un solo estudio, esto podría, de hecho, mejorar los estándares de la FDA y reducir el riesgo, ya que se prestará mayor atención a ese único ensayo. «Sin embargo, el desarrollo moderno de medicamentos establece credibilidad de múltiples maneras, basándose tanto en inferencias estadísticas como biológicas», dijeron. «Los dos ensayos deben considerarse solo una de muchas facetas interconectadas de la credibilidad clínica y, en 2026, existen poderosas formas alternativas de tener la seguridad de que nuestros productos ayudan a las personas a vivir más o mejor que exigir a los fabricantes que los prueben una vez más».

Habrá casos en los que aún se requieran dos ensayos. «Si una intervención tiene un mecanismo de acción nebuloso, pluripotente o inespecífico; si afecta un resultado lábil, a corto plazo o sustitutivo (surrogate); o si un ensayo tiene alguna limitación o deficiencia subyacente, pueden requerirse estudios adicionales adecuados y bien controlados», dijeron. «La FDA siempre se reservará el derecho de exigir el estudio científico apropiado dentro de los límites de la ley estadounidense».

Si bien ha habido casos en los que se han aprobado medicamentos basándose en un solo ensayo pivotal, Prasad y Makary dijeron que ha existido «confusión» por parte de los fabricantes sobre las situaciones en las que esto habría sido aceptable, razón por la cual esto se está implementando para todas las terapias. Además de las aprobaciones tradicionales, esta flexibilidad se aplicará a las designaciones del programa breakthrough, las aprobaciones aceleradas y las vías de revisión prioritaria, que se utilizan con frecuencia en enfermedades raras.

El nuevo estándar también se apoya en el modelo de aprobación acelerada que las farmacéuticas han utilizado cada vez más en los últimos años, permitiendo la autorización basada en un único ensayo pivotal y que la evidencia confirmatoria se genere posteriormente. Makary y Prasad enfatizaron que la FDA a veces aún puede exigir dos estudios y que el cambio se implementará a medida que la agencia intensifica una iniciativa para recopilar datos poscomercialización.

Un ex alto funcionario de la FDA expresó preocupación por la forma en que se desarrolló y anunció la política. Un ex comisionado asociado dijo que el anuncio plantea muchas preguntas sobre cómo se elaboró la política y cómo la agencia pretende implementarla, calificándolo como un anuncio valiente pero precipitado que no detalla la ciencia en la que se basó la decisión. «¿Qué impulsó el proceso para llegar a esta decisión y, igualmente importante, quiénes formaron parte de ese proceso?», preguntó el ex funcionario. «Un artículo de opinión de dos páginas, incluso en el New England Journal of Medicine, no sustituye una explicación detallada de este cambio de política».