La FDA publica una guía preliminar para acelerar terapias individualizadas para enfermedades ultrarraras

La Administración de Alimentos y Medicamentos de EE. UU. (FDA) emitió una guía preliminar para los patrocinadores que buscan la aprobación de terapias individualizadas dirigidas, generando evidencia sustancial de eficacia y seguridad cuando los ensayos clínicos aleatorizados y controlados no son factibles debido al reducido tamaño de las poblaciones de pacientes. Denominadas el marco de mecanismo plausible, las directrices preliminares establecen un nuevo proceso de aprobación para terapias individualizadas destinadas a trastornos raros.

En Estados Unidos existen más de 10.000 enfermedades raras que afectan a más de 30 millones de estadounidenses, según la National Organization for Rare Disorders, que mantiene una base de datos de afecciones. Dado que los ensayos clínicos aleatorizados y controlados suelen tardar años, cuestan millones de dólares e involucran a un gran número de pacientes, y dado que los trastornos raros pueden afectar solo a un pequeño puñado de personas, los tratamientos para afecciones raras pueden tardar años en aprobarse, si es que se aprueban.

La guía preliminar, emitida por el Center for Biologics Evaluation and Research y el Center for Drug Evaluation and Research, aborda específicamente la edición del genoma y las terapias basadas en RNA, como los oligonucleótidos antisentido, pero deja abierta la posibilidad de que este marco pueda aplicarse a otras terapéuticas personalizadas, siempre que aborden directamente la causa específica subyacente de la enfermedad.

La guía preliminar se centra en terapias que se dirigen a una anomalía genética, celular o molecular específica y que están diseñadas para corregir o modificar la causa subyacente de la enfermedad. Entre los criterios clave figuran identificar la anomalía causante de la enfermedad, demostrar que la terapia se dirige a la causa raíz o a la vía biológica proximal, apoyarse en datos de historia natural bien caracterizados en pacientes no tratados y confirmar el éxito de la acción del fármaco sobre la diana o de la edición. Para la aprobación tradicional, las terapias deben demostrar mejoría en los desenlaces clínicos, la evolución de la enfermedad o los biomarcadores si se ha establecido que predicen un beneficio clínico.

Dado que las tecnologías de edición del genoma están diseñadas para ser altamente específicas de secuencias únicas de DNA, un producto dirigido a distintas mutaciones en un solo gen podría incluirse en una única solicitud de producto y, potencialmente, evaluarse mediante el uso de protocolos maestros (master protocols) que analicen estas variaciones del producto en un único ensayo. Bajo el nuevo marco, una enfermedad con 100 mutaciones del mismo gen ya no requeriría 100 ensayos clínicos. Un mecanismo de acción “plausible” con un alto nivel de sustento podría utilizarse entonces para respaldar la incorporación de otras variantes de estos productos de edición del genoma, destinadas a tratar a pacientes con mutaciones que no se incluyeron en el ensayo clínico empleado para respaldar la aprobación original.

El Center for Drug Evaluation and Research de la FDA realizará las revisiones de los llamados investigational new drugs, agrupando tratamientos que funcionan con mecanismos similares, como la edición génica, en un único ensayo clínico. La FDA reconoce que una investigación clínica adecuada y bien controlada en este contexto incluirá un tamaño muestral pequeño; por lo tanto, los resultados de la investigación deben ser lo suficientemente robustos como para excluir hallazgos debidos al azar. Al determinar la eficacia, la FDA considera la enfermedad específica, la solidez de la evidencia y los desafíos de realizar investigaciones clínicas para terapias individualizadas.

Las directrices exigen un seguimiento de seguridad a largo plazo. La guía preliminar, Considerations for the Use of the Plausible Mechanism Framework to Develop Individualized Therapies that Target Specific Genetic Conditions with Known Biological Cause, está disponible para comentarios públicos. Los comentarios deben presentarse dentro de los 60 días posteriores a su publicación en el Federal Register.

Las nuevas directrices de aprobación para tratamientos de enfermedades raras son el más reciente esfuerzo de la FDA durante el segundo mandato del presidente Donald Trump para acelerar los plazos y reducir la supervisión regulatoria de los medicamentos, medidas que han recibido elogios, pero también han suscitado preocupaciones sobre los estándares de seguridad.