Del-desiran demuestra llegada al músculo y mejoras de empalme en un ensayo de fase 1/2 en DM1

Title: Del-desiran demuestra llegada al músculo y mejoras de empalme en un ensayo de fase 1/2 en DM1

Label: Resultados del ensayo de fase 1/2 de del-desiran en DM1

Summary: Los resultados del ensayo MARINA de fase 1/2 publicados en NEJM muestran que del-desiran logró una reducción de aproximadamente el 40% del DMPK mRNA tóxico en tejido muscular y mejoras en la miotonía y en medidas funcionales en pacientes con distrofia miotónica tipo 1, con un perfil de seguridad aceptable.

Highlights:

• Del-desiran llevó siRNA al músculo, logrando una reducción media del 40% de DMPK mRNA en todos los participantes tratados
• El tratamiento mostró mejoras en miotonía, fuerza muscular, movilidad y actividades de la vida diaria notificadas por los pacientes
• La mayoría de los eventos adversos fueron leves o moderados; se produjeron dos eventos adversos graves y serios en las cohortes de 2 mg/kg y 4 mg/kg
• Del-desiran (4 mg/kg) se está evaluando actualmente en el estudio global de fase 3 HARBOR, que completó la inscripción en 2025
• La DM1 es una enfermedad neuromuscular progresiva, a menudo mortal, sin terapias modificadoras de la enfermedad aprobadas

Content: Los resultados finales del ensayo MARINA de fase 1/2 de delpacibart etedesiran (del-desiran) en personas que viven con distrofia miotónica tipo 1 se publicaron en el número del 19 de febrero de The New England Journal of Medicine. El ensayo demostró una administración eficaz del conjugado en investigación anticuerpo-oligonucleótido al tejido muscular, lo que se tradujo en una reducción media de aproximadamente el 40% del DMPK mRNA tóxico y mejoras en múltiples medidas funcionales.

El ensayo MARINA de fase 1/2 fue un estudio aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo, diseñado para evaluar la seguridad y la tolerabilidad de dosis únicas y múltiples ascendentes de del-desiran administradas por vía intravenosa en adultos con DM1 durante seis meses. Se evaluaron datos de 38 participantes que fueron aleatorizados 3:1 para recibir una dosis de 1 mg/kg de del-desiran, tres dosis de 2 mg/kg de del-desiran o de 4 mg/kg de del-desiran (reflejado como dosis de siRNA), o placebo.

Seis participantes recibieron del-desiran a una dosis de 1 mg por kilogramo, 9 a una dosis de 2 mg por kilogramo y 13 a una dosis de 4 mg por kilogramo; 10 participantes recibieron placebo. El criterio de valoración principal del estudio fue evaluar la seguridad y la tolerabilidad de del-desiran. Los criterios de valoración exploratorios consistieron en evaluar la actividad clínica de del-desiran mediante múltiples medidas de eficacia.

El cambio porcentual en los niveles de DMPK mRNA en muestras de biopsia muscular fue de −46% en el grupo de 1 mg, −44% en el grupo de 2 mg, −37% en el grupo de 4 mg y 0,9% en el grupo placebo. Las concentraciones plasmáticas máximas de small interfering RNA (siRNA) y el área bajo la curva aumentaron proporcionalmente con la escalada de dosis, y una fracción menor de siRNA se recuperó en la orina. Las reducciones de la puntuación compuesta media de empalme anómalo (missplicing) respecto al valor basal fueron del 3%, 17%, 16% y 7%, respectivamente, en consonancia con la mejoría del empalme anómalo en los grupos de 2 mg y 4 mg.

El tratamiento demostró mejoras en medidas funcionales exploratorias, incluida la función de la mano/miotonía (tiempo de apertura de la mano en vídeo, o vHOT), la fuerza muscular (pruebas musculares cuantitativas, o puntuación total de QMT), la movilidad (prueba de caminar/correr 10 metros, o 10mWRT, y la prueba Timed Up and Go, o TUG) y DM1-Activ, un resultado notificado por el paciente que mide actividades de la vida diaria (p. ej., ducharse, visitar a familiares o amigos y subir escaleras).

Se produjeron eventos adversos leves o moderados en 35 de los 38 participantes que recibieron una infusión. Se registraron dos eventos adversos graves y serios en 2 participantes de los grupos de 2 mg y 4 mg; 1 de estos participantes interrumpió su participación en el ensayo. Uno de estos SAE se consideró relacionado con el fármaco. La mayoría de los eventos adversos emergentes del tratamiento (TEAE) fueron leves o moderados en los participantes con DM1 y no provocaron la discontinuación.

La DM1 es una enfermedad neuromuscular infrarreconocida, progresiva y a menudo mortal, sin terapias modificadoras de la enfermedad. Del-desiran es un tratamiento en investigación diseñado para abordar la causa genética subyacente de la DM1 reduciendo los niveles totales del DMPK (myotonic dystrophy protein kinase) mRNA tóxico. La acumulación de este mRNA tóxico secuestra proteínas clave reguladoras de RNA que, posteriormente, conducen a un empalme anómalo (missplicing) de varios genes aguas abajo, dando lugar a las diversas manifestaciones clínicas de la enfermedad.

La distrofia miotónica tipo 1 es una enfermedad neuromuscular rara, de herencia dominante, progresiva e incapacitante, que reduce la esperanza de vida y no tiene terapias aprobadas. La enfermedad está causada por una expansión de repeticiones de trinucleótidos en DMPK, que codifica la proteína quinasa de la distrofia miotónica tipo 1 e imparte una ganancia de función tóxica al RNA mensajero (mRNA) transcrito, lo que da lugar a un empalme alternativo desregulado (missplicing). Delpacibart etedesiran (del-desiran [AOC 1001]) es un conjugado de anticuerpo monoclonal–oligonucleótido. El componente de anticuerpo se dirige al receptor de transferrina 1, y el componente de oligonucleótido se dirige al DMPK mRNA.

Del-desiran (4 mg/kg) se está evaluando actualmente en el estudio global de fase 3 HARBOR en personas que viven con DM1 de 16 años o más y en el ensayo en curso de extensión abierta de HARBOR (HARBOR-OLE) con todos los participantes que completaron el ensayo MARINA de fase 1/2. El estudio global de fase 3 HARBOR completó la inscripción en 2025.

El ensayo HARBOR, un ensayo de fase 3, doble ciego, aleatorizado y controlado con placebo (NCT06411288), está evaluando del-desiran a una dosis de 4 mg por kilogramo. El ensayo global de fase 3 HARBOR es un estudio pivotal aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo, diseñado para evaluar del-desiran en aproximadamente 150 personas (de 16 años o más) que viven con DM1. El ensayo se está llevando a cabo en aproximadamente 40 centros a nivel mundial. Los pacientes reciben del-desiran o placebo (1:1) cada ocho semanas. HARBOR está diseñado para evaluar múltiples aspectos funcionales clave de la DM1. El criterio de valoración principal es el tiempo de apertura de la mano en vídeo (vHOT), una medida de la miotonía, que es un síntoma distintivo de la DM1. Los criterios de valoración secundarios clave incluyen la fuerza muscular medida por la fuerza de prensión manual y la puntuación total de las pruebas musculares cuantitativas (QMT), y las actividades de la vida diaria medidas por DM1-Activ.

Del-desiran ha recibido la designación Breakthrough Therapy, Orphan Drug y Fast Track. Del-desiran también fue el primer tratamiento en investigación para la DM1 en recibir la designación Orphan Drug en Japón.