Un estudio halla que la depresión comparte una firma inmunitaria con la dermatitis atópica

Investigadores de la Icahn School of Medicine at Mount Sinai identificaron una superposición entre los perfiles inmunitarios en sangre de pacientes con depresión y los de enfermedades cutáneas inflamatorias, lo que pone de relieve al eje Th2 como una posible diana terapéutica. En hallazgos publicados en Molecular Psychiatry, los investigadores informan que el perfil proteómico sérico de pacientes con trastorno depresivo mayor (MDD) comparte anomalías inmunitarias clave con las enfermedades cutáneas inflamatorias—en particular, la activación del eje inmunitario de linfocitos T colaboradores tipo 2 (Th2) implicado en la dermatitis atópica.

El trabajo se suma a un cuerpo de literatura en crecimiento que sugiere que la depresión, conceptualizada durante mucho tiempo principalmente como un trastorno de la neurotransmisión, también podría implicar una disrregulación inmunitaria clínicamente relevante. Para los clínicos en ejercicio, el estudio resulta llamativo no solo por sus implicaciones mecanísticas, sino también por su ambición terapéutica: el equipo se está preparando para evaluar si dupilumab, un biológico aprobado por la FDA para la dermatitis atópica que se dirige al receptor alfa de la interleucina-4 (IL-4Rα), puede mejorar los síntomas depresivos en pacientes con MDD.

El trastorno depresivo mayor afecta a millones de personas en todo el mundo y sigue siendo refractario al tratamiento en una proporción sustancial de pacientes. Aunque los antidepresivos monoaminérgicos continúan siendo la terapia de primera línea, cada vez hay más evidencia que respalda una comunicación bidireccional entre el sistema inmunitario y el sistema nervioso central en los trastornos relacionados con el estrés. Se han descrito marcadores inflamatorios elevados, perfiles de citocinas alterados y cambios en poblaciones celulares inmunitarias en subgrupos de pacientes con MDD. Sin embargo, traducir estos hallazgos en intervenciones dirigidas y modificadoras de la enfermedad ha resultado difícil.

En contraste, la dermatología ha experimentado un progreso rápido durante la última década. El inmunofenotipado de enfermedades en afecciones como la psoriasis y la dermatitis atópica ha impulsado terapias biológicas dirigidas que modifican de forma sustancial la evolución de la enfermedad. Dupilumab (Dupixent; Sanofi and Regeneron), un anticuerpo monoclonal dirigido contra la subunidad IL-4Rα, inhibe la señalización de IL-4 e IL-13—impulsores clave de la vía Th2—y fue el primer biológico de uso prolongado aprobado por la FDA para la dermatitis atópica de moderada a grave.

Con el objetivo de aplicar un modelo traslacional similar a la psiquiatría, el equipo de Mount Sinai reunió a expertos en psiquiatría, dermatología y neurociencia. En primer lugar, los investigadores compararon perfiles proteómicos sanguíneos de pacientes con MDD con los de pacientes con dermatitis atópica, psoriasis y controles sanos. Observaron que los pacientes con MDD presentaban sesgo hacia la vía Th2 y disrregulación de proteínas relacionadas con el sistema inmunitario y con lo neurovascular, de forma similar a los patrones observados en la dermatitis atópica.

Esta superposición apuntaba a una vía potencialmente accionable. Para explorar las implicaciones terapéuticas, el equipo realizó un análisis in silico de reutilización de fármacos. Mediante modelización computacional, evaluaron si agentes biológicos de uso habitual en dermatología podrían revertir la firma proteómica disrregulada observada en el MDD.

Este enfoque computacional identificó a dupilumab como un agente que afectaba de manera significativa la firma del trastorno depresivo mayor al revertir la disrregulación de varias proteínas inflamatorias relacionadas con la señalización Th2. A partir directamente de estos hallazgos, el equipo lanzará próximamente un nuevo ensayo clínico para investigar si el bloqueo de la vía Th2 con dupilumab puede mejorar los síntomas depresivos en pacientes con trastorno depresivo mayor.

Para complementar los datos proteómicos y computacionales, los investigadores recurrieron a un modelo murino bien establecido de depresión: el estrés crónico por derrota social.