うつ病はアトピー性皮膚炎と免疫シグネチャーを共有—研究

Mount SinaiのIcahn School of Medicine at Mount Sinaiの研究者らは、うつ病患者と炎症性皮膚疾患患者の血中免疫プロファイルに重なりがあることを見いだし、Th2軸が潜在的な治療標的となり得ることを示した。Molecular Psychiatryに掲載された報告によると、大うつ病性障害（MDD）の患者の血清プロテオーム・プロファイルは、炎症性皮膚疾患と主要な免疫異常を共有しており、とりわけアトピー性皮膚炎に関与するTヘルパー2（Th2）免疫軸の活性化が顕著であった。

本研究は、長らく神経伝達の障害として主に概念化されてきたうつ病が、臨床的に意味のある免疫調節異常も伴い得ることを示唆する文献の増加に新たな知見を加える。臨床医にとって本研究が注目に値するのは、その機序的示唆だけでなく治療面での意欲にもある。研究チームは、アトピー性皮膚炎に対してFDA承認を受けている生物学的製剤で、インターロイキン4受容体α（IL-4Rα）を標的とするdupilumabが、MDD患者の抑うつ症状を改善し得るかどうかを検証する準備を進めている。

大うつ病性障害は世界中で数百万人に影響し、相当数の患者で治療抵抗性を示す。モノアミン系抗うつ薬は依然として第一選択治療であるが、ストレス関連障害において免疫系と中枢神経系の双方向性のコミュニケーションを支持するエビデンスが増えている。炎症マーカーの上昇、サイトカイン・プロファイルの変化、免疫細胞のシフトはいずれもMDD患者のサブセットで報告されている。しかし、これらの知見を標的型で疾患修飾的な介入へと翻訳することは困難であった。

これに対し、皮膚科領域では過去10年で急速な進歩がみられる。乾癬やアトピー性皮膚炎などの疾患における免疫表現型解析により、病勢の軌道を大きく変える標的生物学的製剤が開発されてきた。IL-4Rαサブユニットに対するモノクローナル抗体であるdupilumab（Dupixent; Sanofi and Regeneron）は、Th2経路の主要なドライバーであるIL-4およびIL-13のシグナル伝達を阻害し、中等症～重症のアトピー性皮膚炎に対する長期使用の生物学的製剤として初めてFDA承認を受けた。

同様のトランスレーショナルモデルを精神科に適用することを目指し、Mount Sinaiのチームは精神科、皮膚科、神経科学の専門家を結集した。研究者らはまず、MDD患者の血中プロテオーム・プロファイルを、アトピー性皮膚炎患者、乾癬患者、健常対照のものと比較した。その結果、MDD患者では、アトピー性皮膚炎でみられるパターンと同様に、Th2経路への偏りと、免疫および神経血管関連タンパク質の調節異常が認められた。

この重なりは、介入可能な経路の存在を示唆した。治療上の含意を検討するため、チームはin silicoによるドラッグ・リポジショニング解析を実施した。計算モデリングを用いて、皮膚科で一般的に用いられる生物学的製剤が、MDDで観察された調節異常のプロテオーム・シグネチャーを反転させ得るかどうかを評価した。

この計算的アプローチにより、dupilumabが、Th2シグナル伝達に関連する複数の炎症性タンパク質の調節異常を反転させることで、大うつ病性障害のシグネチャーに有意な影響を及ぼすことが示された。これらの所見を直接の根拠として、研究チームは、dupilumabでTh2経路を標的化することが大うつ病性障害患者の抑うつ症状を改善し得るかどうかを検討する新たな臨床試験をまもなく開始する。

プロテオームおよび計算データを補完するため、研究者らはうつ病の確立されたマウスモデルである慢性社会的敗北ストレスへと研究を進めた。