Studie: Depression teilt Immunsignatur mit atopischer Dermatitis

Forscherinnen und Forscher an der Icahn School of Medicine at Mount Sinai identifizierten Überschneidungen zwischen den Immunprofilen im Blut von Patientinnen und Patienten mit Depression und entzündlichen Hauterkrankungen und heben damit die Th2-Achse als potenzielles Therapieziel hervor. In Molecular Psychiatry berichteten die Forschenden, dass das Serum-Proteomprofil von Patientinnen und Patienten mit Major Depressive Disorder (MDD) zentrale Immunauffälligkeiten mit entzündlichen Hauterkrankungen teilt – am deutlichsten eine Aktivierung der T-Helferzell-2-(Th2)-Immunachse, die bei atopischer Dermatitis eine Rolle spielt.

Die Arbeit ergänzt eine wachsende Literatur, die darauf hindeutet, dass Depression – lange Zeit vor allem als Störung der Neurotransmission verstanden – auch eine klinisch relevante Immun-Dysregulation umfassen könnte. Für die klinische Praxis ist die Studie nicht nur wegen ihrer mechanistischen Implikationen bemerkenswert, sondern auch wegen ihres therapeutischen Anspruchs: Das Team bereitet vor zu prüfen, ob dupilumab, ein von der FDA zugelassenes Biologikum zur Behandlung der atopischen Dermatitis, das auf den Interleukin-4-Rezeptor alpha (IL-4Rα) abzielt, depressive Symptome bei Patientinnen und Patienten mit MDD verbessern kann.

Die Major Depressive Disorder betrifft weltweit Millionen von Menschen und bleibt bei einem beträchtlichen Anteil der Betroffenen therapieresistent. Obwohl monoaminerge Antidepressiva weiterhin die Therapie der ersten Wahl sind, stützen zunehmende Hinweise eine bidirektionale Kommunikation zwischen Immunsystem und zentralem Nervensystem bei stressassoziierten Störungen. Erhöhte Entzündungsmarker, veränderte Zytokinprofile und Verschiebungen in Immunzellpopulationen wurden in Untergruppen von Patientinnen und Patienten mit MDD beschrieben. Die Überführung dieser Befunde in zielgerichtete, krankheitsmodifizierende Interventionen hat sich jedoch als schwierig erwiesen.

Im Gegensatz dazu hat die Dermatologie in den vergangenen zehn Jahren rasche Fortschritte erzielt. Die immunphänotypische Charakterisierung von Erkrankungen wie Psoriasis und atopischer Dermatitis hat zu zielgerichteten Biologika geführt, die den Krankheitsverlauf deutlich beeinflussen. Dupilumab (Dupixent; Sanofi and Regeneron), ein gegen die IL-4Rα-Untereinheit gerichteter monoklonaler Antikörper, hemmt die Signalübertragung von IL-4 und IL-13 – zentrale Treiber des Th2-Signalwegs – und war das erste von der FDA zugelassene langfristig einsetzbare Biologikum für mittelschwere bis schwere atopische Dermatitis.

Um ein ähnliches translationales Modell auf die Psychiatrie zu übertragen, stellte das Mount-Sinai-Team Expertinnen und Experten aus Psychiatrie, Dermatologie und Neurowissenschaften zusammen. Zunächst verglichen die Forschenden Blut-Proteomprofile von Patientinnen und Patienten mit MDD mit denen von Patientinnen und Patienten mit atopischer Dermatitis, Psoriasis sowie gesunden Kontrollen. Dabei zeigte sich, dass Patientinnen und Patienten mit MDD eine Verschiebung in Richtung Th2-Signalweg (Th2 pathway skewing) sowie eine Dysregulation von immun- und neurovaskulär assoziierten Proteinen aufwiesen, ähnlich den Mustern bei atopischer Dermatitis.

Diese Überschneidung deutete auf einen potenziell therapeutisch nutzbaren Signalweg hin. Um die therapeutischen Implikationen zu untersuchen, führte das Team eine In-silico-Analyse zum Drug Repurposing durch. Mittels computergestützter Modellierung prüften sie, ob in der Dermatologie häufig verwendete Biologika die bei MDD beobachtete dysregulierte Proteom-Signatur umkehren könnten.

Dieser computergestützte Ansatz identifizierte dupilumab als Substanz, die die Signatur der Major Depressive Disorder signifikant beeinflusst, indem sie die Dysregulation mehrerer entzündlicher Proteine im Zusammenhang mit der Th2-Signalübertragung rückgängig macht. Direkt aus diesen Ergebnissen heraus wird das Team in Kürze eine neue klinische Studie starten, um zu untersuchen, ob eine gezielte Hemmung des Th2-Signalwegs mit dupilumab depressive Symptome bei Patientinnen und Patienten mit Major Depressive Disorder verbessern kann.

Zur Ergänzung der proteomischen und computergestützten Daten nutzten die Forschenden ein gut etabliertes Mausmodell der Depression: chronic social defeat stress.