우울증과 아토피 피부염, 공통된 면역 신호 공유... 임상 시험 추진

마운트 사이나이 아이칸 의과대학(Icahn School of Medicine at Mount Sinai) 연구진은 우울증 환자와 염증성 피부 질환 환자의 혈액 면역 프로파일 사이에서 중첩되는 부분을 발견하고, Th2 축을 잠재적인 치료 표적으로 지목했다. 분자 정신의학(Molecular Psychiatry) 학술지에 발표된 연구 결과에 따르면, 주요 우울 장애(MDD) 환자의 혈청 단백질 프로파일은 염증성 피부 질환, 그중에서도 특히 아토피 피부염과 관련된 T 도움 2세포(Th2) 면역 축의 활성화라는 핵심적인 면역 이상을 공유한다.

이번 연구는 오랫동안 주로 신경 전달 물질의 장애로 개념화되어 온 우울증이 임상적으로 의미 있는 면역 조절 장애를 수반할 수 있다는 점을 시사하는 기존 문헌들에 힘을 실어준다. 임상 의사들에게 이 연구가 주목받는 이유는 기전적 시사점뿐만 아니라 그 치료적 야심 때문이다. 연구팀은 아토피 피부염 치료를 위해 FDA 승인을 받은 바이오 의약품이자 인터루킨-4 수용체 알파(IL-4Rα)를 표적으로 하는 dupilumab이 MDD 환자의 우울 증상을 개선할 수 있는지 테스트할 준비를 하고 있다.

주요 우울 장애는 전 세계 수백만 명에게 영향을 미치고 있으며, 상당수 환자에게 여전히 난치성 질환으로 남아 있다. 비록 모노아민 계열 항우울제가 여전히 1차 치료제로 쓰이고 있지만, 스트레스 관련 장애에서 면역 체계와 중추 신경계 사이의 양방향 통신을 뒷받침하는 증거들이 늘어나고 있다. MDD 환자 일부에게서 염증 마커 수치 상승, 사이토카인 프로파일 변화, 면역 세포 구성의 변화 등이 보고된 바 있다. 그러나 이러한 발견을 표적인 질환 조절 치료로 전환하는 데에는 어려움이 따랐다.

반면, 피부과학 분야는 지난 10년 동안 급속한 발전을 이루었다. 건선 및 아토피 피부염과 같은 질환에 대한 면역 표현형 분석(immunophenotyping)을 통해 질환의 궤적을 실질적으로 변화시키는 표적 항암제 및 바이오 치료제가 개발되었다. dupilumab(Dupixent, Sanofi 및 Regeneron 개발)은 IL-4Rα 소단위를 직접 겨냥하는 단클론 항체로, Th2 경로의 주요 동력인 IL-4 및 IL-13의 신호 전달을 억제하며, 중등도에서 중증의 아토피 피부염을 위한 최초의 FDA 승인 장기 바이오 의약품이 되었다.

이와 유사한 중개 연구(translational model) 모델을 정신의학에 적용하고자 마운트 사이나이 연구팀은 정신의학, 피부과학 및 신경과학 전문가들을 소집했다. 연구진은 우선 MDD 환자의 혈액 단백질 프로파일을 아토피 피부염 환자, 건선 환자 및 건강한 대조군과 비교했다. 그 결과 MDD 환자들은 아토피 피부염에서 관찰되는 것과 유사하게 **Th2 경로의 편향(skewing)**과 면역 및 신경혈관계 관련 단백질의 조절 장애를 보였다.

이러한 중첩은 실제로 활용 가능한(actionable) 경로가 존재할 수 있음을 시사했다. 치료적 활용을 탐색하기 위해 연구팀은 인실리코(in silico) 약물 재창출 분석을 수행했다. 연구진은 컴퓨터 모델링을 사용하여 피부과학에서 흔히 쓰이는 바이오 제재들이 MDD에서 관찰된 단백질 프로파일의 조절 장애를 역전시킬 수 있는지 조사했다.

이러한 컴퓨터 분석 기법을 통해 dupilumab이 Th2 신호 전달과 관련된 여러 염증 단백질의 조절 장애를 역전시킴으로써 주요 우울 장애의 특징적인 신호에 유의미한 영향을 미친다는 것을 확인했다. 이러한 발견을 바탕으로 연구팀은 곧 새로운 임상 시험에 착수하여, dupilumab으로 Th2 경로를 표적하는 것이 주요 우울 장애 환자의 우울 증상을 개선할 수 있는지 알아볼 예정이다.

단백질 및 컴퓨터 분석 데이터를 보완하기 위해 연구진은 우울증에 대해 잘 확립된 마우스 모델인 만성 사회적 패배 스트레스(chronic social defeat stress) 모델을 활용했다.