Estudo aponta que depressão compartilha assinatura imune com dermatite atópica

Investigadores da Icahn School of Medicine at Mount Sinai identificaram sobreposição entre os perfis imunes no sangue de pacientes com depressão e doenças inflamatórias da pele, destacando o eixo Th2 como um potencial alvo terapêutico. Em achados publicados em Molecular Psychiatry, os pesquisadores relatam que o perfil proteômico sérico de pacientes com transtorno depressivo maior (MDD) compartilha anormalidades imunológicas-chave com doenças inflamatórias da pele — sobretudo a ativação do eixo imune de linfócitos T auxiliares tipo 2 (T helper 2, Th2) implicado na dermatite atópica.

O trabalho se soma a um corpo crescente de literatura que sugere que a depressão, por muito tempo concebida principalmente como um transtorno da neurotransmissão, também pode envolver desregulação imune clinicamente relevante. Para clínicos na prática, o estudo chama atenção não apenas por suas implicações mecanicistas, mas também por sua ambição terapêutica: a equipe está se preparando para testar se dupilumab, um biológico aprovado pela FDA para dermatite atópica que tem como alvo o receptor alfa da interleucina-4 (IL-4Rα), pode melhorar sintomas depressivos em pacientes com MDD.

O transtorno depressivo maior afeta milhões de pessoas em todo o mundo e permanece refratário ao tratamento em uma proporção substancial de pacientes. Embora os antidepressivos monoaminérgicos continuem sendo a terapia de primeira linha, evidências crescentes sustentam a comunicação bidirecional entre o sistema imunológico e o sistema nervoso central em transtornos relacionados ao estresse. Marcadores inflamatórios elevados, perfis de citocinas alterados e mudanças em células imunes já foram descritos em subgrupos de pacientes com MDD. No entanto, traduzir esses achados em intervenções direcionadas e modificadoras da doença tem se mostrado difícil.

Em contraste, a dermatologia viu avanços rápidos na última década. A imunofenotipagem de doenças em condições como psoríase e dermatite atópica levou a terapias biológicas direcionadas que alteram substancialmente a trajetória da doença. Dupilumab (Dupixent; Sanofi and Regeneron), um anticorpo monoclonal direcionado contra a subunidade IL-4Rα, inibe a sinalização de IL-4 e IL-13 — principais impulsionadores da via Th2 — e foi o primeiro biológico de longo prazo aprovado pela FDA para dermatite atópica moderada a grave.

Buscando aplicar um modelo translacional semelhante à psiquiatria, a equipe do Mount Sinai reuniu especialistas de psiquiatria, dermatologia e neurociência. Os pesquisadores inicialmente compararam perfis proteômicos no sangue de pacientes com MDD com os de pacientes com dermatite atópica, psoríase e controles saudáveis. Eles observaram que pacientes com MDD apresentavam tendência para a via Th2 e desregulação de proteínas relacionadas ao sistema imune e ao sistema neurovascular, semelhante aos padrões vistos na dermatite atópica.

Essa sobreposição sugeriu uma via potencialmente acionável. Para explorar implicações terapêuticas, a equipe conduziu uma análise in silico de reposicionamento de fármacos. Usando modelagem computacional, eles examinaram se agentes biológicos comumente usados em dermatologia poderiam reverter a assinatura proteômica desregulada observada no MDD.

Essa abordagem computacional identificou dupilumab como tendo efeito significativo sobre a assinatura do transtorno depressivo maior ao reverter a desregulação de várias proteínas inflamatórias relacionadas à sinalização Th2. A partir diretamente desses achados, a equipe em breve iniciará um novo ensaio clínico (clinical trial) para investigar se direcionar a via Th2 com dupilumab pode melhorar sintomas depressivos em pacientes com transtorno depressivo maior.

Para complementar os dados proteômicos e computacionais, os investigadores recorreram a um modelo de camundongo bem estabelecido de depressão: estresse crônico por derrota social.