La exposición previa a ibrutinib se asocia con mejores resultados de las células CAR T en el linfoma de células del manto
Un análisis retrospectivo del ensayo ZUMA-2 halló que la exposición previa a ibrutinib se asoció con una mejor supervivencia libre de progresión tras brexucabtagene autoleucel en pacientes con linfoma de células del manto. Esta mayor eficacia se acompañó de una mayor expansión de células CAR T, pero también de un incremento de toxicidades graves como el síndrome de liberación de citocinas y la neurotoxicidad.
La exposición previa a ibrutinib en pacientes con linfoma de células del manto se asoció con una mayor eficacia tras el tratamiento con la terapia de células T con receptor quimérico de antígeno brexucabtagene autoleucel, según sugirió un análisis retrospectivo del ensayo ZUMA-2.
En pacientes con enfermedad en recaída/refractaria tratados con brexu-cel, la mediana de supervivencia libre de progresión fue de 26.51 meses en quienes tenían exposición previa a ibrutinib, en comparación con 6.57 meses en quienes habían sido tratados previamente con acalabrutinib (P=0.0067). A los 24 meses de la infusión de brexu-cel, el 53% de los pacientes expuestos a ibrutinib permanecían libres de progresión, frente al 23% de los pacientes expuestos a acalabrutinib.
El análisis estratificó a los pacientes del ZUMA-2 en subgrupos según la exposición a inhibidores de la tirosina cinasa de Bruton (BTK) para evaluar sus efectos sobre los resultados con brexu-cel. De los 68 pacientes evaluables tratados con brexu-cel en ZUMA-2, todos habían recibido previamente un inhibidor de BTK: 52 recibieron ibrutinib, 10 recibieron acalabrutinib y seis recibieron ambos. La mediana de edad fue de 65 años en el grupo de ibrutinib y el 85% presentaba enfermedad en estadio IV, mientras que la mediana de edad en el grupo de acalabrutinib fue de 56.5 años y el 90% presentaba enfermedad en estadio IV.
Además de la mayor eficacia observada con la exposición a ibrutinib, se detectó una mayor expansión de células CAR T en sangre periférica en el grupo de ibrutinib en comparación con el grupo de acalabrutinib. Sin embargo, la eficacia mejorada de brexu-cel observada con el uso previo de ibrutinib se acompañó de una mayor incidencia de síndrome de liberación de citocinas de alto grado y neurotoxicidad.
La mayor eficacia y la toxicidad incrementada asociadas con la exposición a ibrutinib podrían deberse a un compartimento de células CAR T más proliferativo y polarizado hacia funciones efectoras. Estos hallazgos podrían reflejar un “priming” específico de ibrutinib de las células T antes de su fabricación como células CAR T.
Ibrutinib inhibe BTK, así como la cinasa específica de células T denominada interleukin-2-inducible tyrosine kinase, mientras que acalabrutinib se dirige de forma selectiva a BTK. Ibrutinib recibió aprobación acelerada para el linfoma de células del manto en recaída/refractario en 2013. No obstante, esa aprobación fue retirada del mercado en 2023, con base en los resultados de ensayos confirmatorios de fase III. Acalabrutinib, que recibió aprobación acelerada en 2017, y zanubrutinib, que recibió aprobación acelerada en 2019, se han preferido cada vez más a ibrutinib debido a su menor toxicidad.
Aunque se anticipa que la introducción de brexu-cel en líneas más tempranas de tratamiento para pacientes sin exposición previa a inhibidores de BTK mejorará los desenlaces clínicos, es importante determinar la selección óptima del inhibidor de BTK para el linfoma de células del manto, ya que en el panorama terapéutico actual la mayoría de los pacientes habrá estado expuesta a un inhibidor de BTK en alguna línea de tratamiento antes de la terapia con células CAR T.
En el ensayo ZUMA-2, que condujo a la aprobación de brexu-cel para el linfoma de células del manto en recaída/refractario, la terapia CAR-T logró una tasa de respuesta objetiva del 87%, incluidas respuestas completas en el 62% de los pacientes.
El estudio estuvo limitado por su naturaleza retrospectiva y el tamaño muestral pequeño. Se necesitan estudios prospectivos para confirmar si los hallazgos se traducen en poblaciones de pacientes más amplias. Además, podrían resultar atractivas estrategias ex vivo para incluir inhibidores de BTK en el proceso de fabricación de células CAR T, o la modificación genética del gen ITK dentro de las células CAR T, como metodologías para establecer el impacto de los inhibidores de BTK.