Un inhibidor del proteasoma restaura la expresión de BCMA tras el fracaso de la terapia con células CAR T en mieloma
Datos preclínicos y clínicos tempranos indican que carfilzomib puede restaurar la expresión de BCMA en células de mieloma tras el fracaso de la terapia con células CAR T dirigida a BCMA. En un pequeño estudio, 6 de 10 pacientes presentaron respuestas clínicas renovadas cuando persistían células CAR T funcionales al momento de administrar carfilzomib.
El inhibidor del proteasoma carfilzomib (Kyprolis) evitó la degradación rápida del antígeno de maduración de células B (BCMA) en la superficie de las células plasmáticas en modelos preclínicos y se asoció con la reexpresión de BCMA y una actividad antitumoral renovada en una pequeña cohorte de pacientes cuya terapia con células T con receptor quimérico de antígeno (CAR) dirigida a BCMA había fracasado previamente, según un estudio publicado en Blood.
La pérdida de expresión de BCMA se ha consolidado como un mecanismo de resistencia clínicamente relevante a la terapia con células CAR T dirigidas a BCMA en el mieloma múltiple en recaída o refractario (R/R MM). Nuevos datos traslacionales y clínicos tempranos sugieren que la inhibición farmacológica del sistema ubiquitina-proteasoma puede revertir este proceso y, en pacientes seleccionados, restaurar la sensibilidad a una terapia CAR T previa.
Investigadores de la Technical University of Munich (TUM), en Alemania, analizaron la base molecular de la pérdida de BCMA en la superficie celular. Mediante modelos in vitro e in vivo, identificaron al sistema ubiquitina-proteasoma como regulador de la degradación de BCMA y demostraron que BCMA puede ubiquitinarse rápidamente y dirigirse a la degradación proteasomal, lo que reduce su expresión en la superficie celular. De forma importante, este proceso pareció afectar a proteínas de membrana, ampliando el alcance funcional del sistema ubiquitina-proteasoma más allá del recambio de proteínas intracelulares.
BCMA es una diana terapéutica validada en el mieloma múltiple y el objetivo de los productos CAR T aprobados idecabtagene vicleucel (Abecma) y ciltacabtagene autoleucel (Carvykti). A pesar de las altas tasas de respuesta inicial incluso en poblaciones muy tratadas, la mayoría de los pacientes finalmente presenta progresión de la enfermedad. Entre los mecanismos de resistencia se incluye el escape antigénico mediante la disminución o la pérdida de BCMA.
La inhibición farmacológica con carfilzomib, un inhibidor irreversible del proteasoma aprobado para R/R MM, impidió la degradación de BCMA en modelos de laboratorio y restauró su expresión en la superficie. En cocultivos in vitro, carfilzomib elevó los niveles de BCMA, lo que incrementó la susceptibilidad a las células CAR T en un 28% y un 26% en 2 líneas celulares diferentes de mieloma. En modelos de xenoinjerto en ratón, la inhibición del proteasoma aumentó la actividad de las células CAR T dirigidas a BCMA, pero no pareció afectar la viabilidad, la actividad ni el agotamiento de las células T.
Cabe destacar que la expresión de las proteínas GPRC5D y SLAMF7, que también se consideran dianas de células CAR T en R/R MM, no aumentó tras el uso de carfilzomib en modelos de laboratorio.
Posteriormente, los investigadores evaluaron esta estrategia en 10 pacientes con R/R MM que habían recibido previamente terapia con células CAR T dirigidas a BCMA y presentaron progresión de la enfermedad. Dos fueron refractarios primarios a CAR T y 8 recayeron más adelante. Todos eran refractarios a triple clase y habían estado expuestos previamente al PI bortezomib (Velcade), así como a carfilzomib.
Los 10 pacientes recibieron una terapia basada en carfilzomib conforme a la indicación (on-label), comenzando con 20 mg/m2 los días 1 y 2 y escalando a 56 mg/m2 los días 8 y 9 y 15 y 16 si se toleraba. Según los autores, la expresión de BCMA en la superficie aumentó en las células plasmáticas malignas en los 10 pacientes tras el tratamiento.
Se observaron respuestas clínicas en 6 de los 10 pacientes, en concreto en aquellos con persistencia detectable de células CAR T funcionales en el momento de administrar carfilzomib. En estos individuos, la reaparición de la expresión de BCMA pareció reactivar la citotoxicidad mediada por células CAR T. Un paciente que era refractario primario a la terapia con células CAR T y que había presentado una enfermedad de progresión rápida pese a la terapia puente logró una respuesta parcial muy buena rápida. Los pacientes sin suficientes células CAR T residuales no experimentaron un beneficio clínico renovado, lo que subraya la dependencia de esta estrategia de la persistencia de las células CAR T.