Talleres internacionales priorizan dianas terapéuticas para el meduloblastoma infantil y los tumores rabdoides

Talleres internacionales multidisciplinarios han establecido dianas terapéuticas prioritarias y estrategias de desarrollo para dos cánceres infantiles raros: el meduloblastoma y los tumores rabdoides. Ambos tipos de tumores se asocian con una baja supervivencia en grupos de alto riesgo y toxicidades significativas a largo plazo del tratamiento, lo que impulsa la necesidad de terapias más eficaces y menos tóxicas.

El meduloblastoma es el segundo tumor cerebral maligno más común en niños, con una incidencia anual de 4 a 5 casos por millón. Aunque el 60-70% de los pacientes sobrevive con las combinaciones actuales de cirugía, radioterapia y quimioterapia, los supervivientes a menudo experimentan efectos secundarios neurológicos, cognitivos y endocrinos de por vida, y aquellos en los grupos de mayor riesgo enfrentan una probabilidad de supervivencia inferior al 10%. El segundo LifeArc Paediatric Therapeutic Development Workshop se centró en este cáncer y concluyó que la orientación a SRC mediante un degradador es una alta prioridad. Para grupos de mal pronóstico, como el meduloblastoma SHH con amplificación de MYCN o mutación de TP53, y el meduloblastoma del Grupo 3 con amplificación de c-MYC, se priorizó la inhibición de las funciones tumorales de c-MYC y MYCN. Para el meduloblastoma WNT de buen pronóstico, se consideró un enfoque de anticuerpo teragnóstico radiomarcado como una estrategia innovadora para reducir aún más la toxicidad del tratamiento. Además, la proteína de superficie celular B7-H3 fue identificada como ventajosa tanto para terapias con células CAR T como para conjugados anticuerpo-fármaco (ADC). El taller también discutió estrategias de combinación, señalando que los inhibidores selectivos de PARP-1, CHK1/2 o CDK9 con penetración en el sistema nervioso central combinados con un inhibidor de ATR podrían evaluarse en ensayos clínicos de fase temprana para pacientes de alto riesgo, después de pruebas preclínicas sólidas. Los estudios de fase temprana deben ser internacionales, emplear diseños novedosos para acomodar el pequeño número de pacientes e incorporar estudios biológicos correlativos.

Los tumores rabdoides son neoplasias del sistema nervioso central, riñones, hígado y tejidos blandos que afectan principalmente a lactantes y niños pequeños, con tasas de supervivencia general a cinco años promedio del 30-40%. El tratamiento generalmente incluye cirugía, quimioterapia intensiva y radioterapia, lo que provoca toxicidades sustanciales a corto y largo plazo, particularmente en el cerebro en desarrollo de niños con tumores intracraneales. El primer LifeArc Paediatric Therapeutic Development Workshop sobre estos tumores reconoció que una biología común—la inactivación bialélica de SMARCB1 (o raramente SMARCA4)—sugiere un enfoque terapéutico similar tanto para la enfermedad intracraneal como extracraneal. El taller priorizó el factor 5 asociado a DDB1–CUL4 (DCAF5) como una diana prometedora, siendo el desarrollo de ligandos de moléculas pequeñas y degradadores un objetivo clave. Se consideró que los degradadores de EZH2 podrían tener un mayor beneficio terapéutico que los inhibidores de EZH2. En ciertos subgrupos, los inhibidores del receptor del factor de crecimiento de fibroblastos (FGFR) y del receptor del factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGFR) pueden ser valiosos. El homólogo del doble minuto murino 2 (MDM2) fue designado como una prioridad máxima para el desarrollo terapéutico novedoso y ensayos de combinación. La evaluación preclínica de inhibidores de EZH2, inhibidores de MDM2 e inhibidores selectivos de la exportación nuclear (SINE) en combinación debería impulsar estudios clínicos en etapa temprana.

Ambos talleres subrayaron la necesidad de un desarrollo global coordinado, ensayos internacionales y un diálogo regulatorio temprano para acelerar la aprobación de nuevas terapias para estos cánceres infantiles raros.