国際ワークショップ、小児髄芽腫およびラブドイド腫瘍の薬剤標的を優先順位付け

国際的な多分野ワークショップにより、小児がんの中でも稀な2種類、すなわち髄芽腫とラブドイド腫瘍に対する優先的な治療標的と開発戦略が確立された。両腫瘍型は高リスク群で生存率が低く、長期治療毒性が大きいことから、より効果的で毒性の低い治療法が求められている。

髄芽腫は小児で2番目に多い悪性脳腫瘍で、年間発生率は100万人あたり4～5例である。現在の手術、放射線療法、化学療法の組み合わせで患者の60～70%が生存するものの、生存者は生涯にわたる神経学的、認知的、内分泌学的副作用を経験することが多く、最高リスク群では生存確率が10%未満となる。第2回LifeArc小児治療開発ワークショップはこのがんに焦点を当て、SRCを分解薬で標的とすることが優先度の高い結論となった。予後不良群、例えばMYCN増幅またはTP53変異を伴うSHH型髄芽腫、およびc-MYC増幅を伴うGroup 3髄芽腫では、c-MYCおよびMYCNの腫瘍関連機能の阻害が優先された。予後良好なWNT型髄芽腫に対しては、放射性標識セラノスティック抗体アプローチが治療毒性をさらに低減する革新的戦略と考えられた。さらに、細胞表面タンパク質B7-H3は、CAR T細胞および抗体薬物複合体（ADC）ベースの治療法の両方に利点があると特定された。ワークショップでは併用戦略についても議論され、中枢神経系に浸透可能な選択的PARP-1、CHK1/2、CDK9阻害薬とATR阻害薬の併用は、堅牢な前臨床試験後、高リスク患者を対象とした初期臨床試験で評価できるとされた。初期段階の研究は国際的に行われ、少数患者に対応する新規デザインを採用し、関連する生物学的研究を組み込むべきである。

ラブドイド腫瘍は中枢神経系、腎臓、肝臓、軟組織の悪性腫瘍で、主に乳幼児および幼児に発生し、平均5年全生存率は30～40%である。治療は通常、手術、集中的な化学療法、放射線療法を含み、特に頭蓋内腫瘍を持つ小児の発達中の脳に、重大な短期および長期毒性を引き起こす。これらの腫瘍に関する第1回LifeArc小児治療開発ワークショップでは、共通の生物学（SMARCB1の両対立遺伝子不活性化、まれにSMARCA4）が頭蓋内および頭蓋外疾患の両方に同様の治療アプローチを示唆することを認識した。ワークショップは**DDB1–CUL4結合因子5（DCAF5）**を有望な標的として優先し、低分子結合剤および分解薬の開発を重要目標とした。EZH2分解薬はEZH2阻害薬よりも治療効果が高い可能性があると考えられた。特定のサブグループでは、**線維芽細胞増殖因子受容体（FGFR）および血小板由来増殖因子受容体（PDGFR）**の阻害薬が有用である可能性がある。**マウスダブルミニッツ2ホモログ（MDM2）**は、新規治療開発および併用試験の最優先事項とされた。EZH2阻害薬、MDM2阻害薬、および選択的核外輸送阻害薬（SINE）の併用に関する前臨床評価が、初期臨床研究を推進すべきである。

両ワークショップは、これらの稀な小児がんに対する新規治療薬の承認を加速するために、協調的な国際開発、国際試験、および早期の規制上の対話の必要性を強調した。